Programa InForMed 2006-2007 Programa de Información y Formación Médica Continuada Para el uso racional del medicamento

ANTONIA PERELLO MARTORELL OCTUBRE 2006 CÁNCER DE RECTO ANTONIA PERELLO MARTORELL OCTUBRE 2006

INTRODUCCIÓN Órgano extraperitoneal Sin serosa Dificultad para la resección Recidiva local frecuente Relación con el grado de invasión de la pared rectal y la infiltración ganglionar Mayor probabilidad de metástasis a distancia

TNM ESTADIO 0 Tis N0 M0 ESTADIO I T 1-2 ESTADIO II T 3-4 ESTADIO III Cualquier T N1 N2 ESTADIO IV Cualquier N M1

INTRODUCCIÓN En el momento del diagnóstico: 65-85% se presentan como T3-4 60-80% se presentan con N+ Técnicas para estadificación: Tacto rectal TAC RMN Eco endoscopia (UES)

DIAGNÓSTICO Tacto rectal: TAC 75-83% de concordancia respecto al estadio patológico No siempre accesible TAC Metanálisis de 1116 pts. Concordancia 73% estadi T Sensibilidad 78% Especificidad 63% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20)

DIAGNOSTICO Metanálisis de 945 pts. Concordancia 66% estadio N Sensibilidad 52% Especificidad 78% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20) RMN Metanálisis de 169 pts. Concordancia 84% estadio T Sensibilidad 89% Especificidad 79% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20)

DIAGNOSTICO Metanálisis de 169pts. Concordancia 82% estadio N Sensibilitat: 82% Especificitat: 83% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20) Eco endoscopia Metanálisis de 2915 pts. (53 estudios) Concordancia 87% estadio T Sensibilidad 93% Especificidad 78% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20)

DIAGNOSTICO Metanálisis de 2032 enfermos (38 estudios) Concordancia 74% estadio N Sensibilidad 71% Especificidad 76% (Kwok et al. Colorectal dis 2000; 15: 9-20) NUESTRO CENTRO: RMN Y ECO-ENDOSCOPIA EN PACIENTES CANDIDATOS A TRATAMIENTO PREOPERATORIO

Recurrencia local Tasa de recurrencia local Institucion nº rec. local rec. Loc.N+ rec loc global Mass. GH 142 31% 50% 30% Memorial 412 30% 40% 25% Swedish g. 557 27%

Recurrencia local Márgen circunferencial de la resección Estudio prospectivo de 190 enfermos Mediana de seguimento: 5 años Cirurgía convencional Tasa recidiva local Margen afecto 78% Margen libre 10% (Adam, Lancet 1994; 344: 707-711)

Dos estrategias: Recurrencia local Nuevas técnicas quirúrgicas (TME) Administración de tratamientos complementarios a la cirugía (radioterapia y/o quimioterapia)

RESECCIÓN TOTAL DEL MESORRECTO Mesorrecto: espacio graso perirrectal delimitado por la fascia mesorrectal. La TME: disección de todas las estructuras incluidas dentro de la fascia mesorrectal para resecar en bloque el tumor y el espacio graso perirrectal. La TME tiene un menor índice de recidivas locales que la cirugía convencional con impacto sobre la supervivencia.

Resección total del mesorrecto No hay estudios comparativos randomizados de TME vs cir convencional Estudio prospectivo no randomizado multicéntrico: TME (n=691) vs Cir convencional (n=720) (Havenga K. Eur J Surg Oncol 1999; 25: 368-374) Rec Local SG 5 a. RT CIR 35% 52% 32% TME 4-9% 80% 10%

Resección total del mesorrecto No tractament adyuvante ( 9% RT y 6% QT) Heald. Arch Surg. 1998. 5 años 10 años Recaída local 6% 8% SG 80% 78%

Resección total del mesorrecto Estudio prospectivo N 246 Estadios II y III QT 28% Enker. J Am Coll Surg, 1995 Recurrencia Local 5 a. 7.3% SG 5 años 74.2% N 135 No tratamiento complementario Tumores a < 12 cm McFarlane, Lancet, 1993. Recurrencia Local 5 a. 5%

Tratamiento quirúrgico estándar cáncer de recto Año 1999 Resección total del mesorrecto

TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS Quimiorradioterapia postoperatoria Quimiorradioterapia preoperatoria Quimiorradioterapia preoperatoria vs postoperatoria

Quimiorradioterapia postoperatoria 4 estudios aleatorizados demostraron que la RT postoperatoria reduce la recidiva local y que la asociación de la QT a la RT mejora el control local y la supervivencia comparado con la RT sola en estadios II y III de cáncer de recto Todos los estudios de adyuvancia se realizaron con cirugía convencional

NSABP R01 N 555 Recidiva local SLE 5 años SG Cirugía sola 25% * 30% 43% * Cirugía + RT 16% * 35% 41% Cirugía + QT (MOF) 21% 53% * Fisher B. J Natl Cancer Inst 1988.

NSABP R02 N 694 Recaída local SLE 5 años SG Cirugía + QT 13%* 50% 58% Cirugía + RT+ QT 8% * Wolmark K, J Natl CancerInst 2000.

GITSG 7175 N 202 Recidiva local SLE 5 años SG Cirugía sola 24% 46%* 45%* Cirugía + RT 20% 52% Cirugía + QT 27% 54% 56% Cirugía + RT+ QT 11%* 70%* 59%* GI Tumor Study Group. N Engl J Med 1985.

NCCTG 794751 N 204 Recidiva local SLE 5 años SG Cirugía + RT 25%* 38%* 48%* Cirugía + RT+ QT 13.5%* 58%* QT: 5FU/Me CCNU Krook JE. N Engl J Med 1991.

Cáncer de recto T 3-4 o/y N+ Año 1990 RT (45-50.4 Gy) + QT postoperatoria (basada en 5FU)

Régimen óptimo de 5FU Intergroup 0144. SLE SG Toxicidad hematológica Proc Am Soc Clin Oncol 2003 Intergroup 0144. SLE SG Toxicidad hematológica G 3-4 5FU IC Tratamiento adyuvante 69% 83% 4% 5 FU bolus 68% 81% 50%

Quimiorradioterapia preoperatoria Ventajas teóricas: Disminución de la siembra tumoral durante la cirugía Aumento de la radiosensibilidad Mejor definición del volumen tumoral a irradiar Posibilidad de preservar el esfínter anal Menor toxicidad aguda y crónica del I. delgado

Radioterapia preoperatoria Curso corto: 5x5, dosis total de 25 Gy seguida de resección quirúrgica 3000 pacientes con T1 a 3 2 estudios aleatorizados europeos

Swedish Rectal Cancer trial Recaída local SG 5 años cirugía 27% 48% RT+ cirugía 11%* 58%* No se realizó TME de forma estándar Dalhberg. N Engl J Med 1997.

CKVO 9504 N 1805 Recidiva local RT preoperatoria + TME 6% TME 12% Kapiteijn. N Englan J Med 1997

Radioquimioterapia preoperatoria RT con fraccionamiento convencional 1.8 Gy/d x 5 días a la semana, dosis total 45- 50.4 Gy QT basada en 5 FU

EORTC 22921 Extensión del tumor Rectoscopia rígida TAC abdomino-pélvico Rx tórax EUS opcional QT: 5FU IC 350 mg/m/d + LV 20 mg/m/d x 5 días la semana 1 y 5 de la RT. Tras cirugía ( 3-10 semanas) 4 ciclos cada 3 semanas. RT: 45 Gy en 25 fracciones en un periodo de 5 semanas Cirugía: 3-10 semanas tras finalizar el tratamiento Resección total del mesorrecto fue recomendada (35-40%) Objetivo primario: supervivencia global entre el tratamiento pre y postoperatorio

EORTC 22921

EORTC 22921 RT Preoperatoria QT-RT preoperatoria Toxicidad aguda Grado >2 7.4% 13.9%* Diarreas Grado >1 17.3% 37.6%* Complicaciones postoperatorias 23.3% 22.8% * p< 0.05

EORTC 22921 5 años RT Preop QT-RT RT pre QT post QT-RT pre Incidencia Acumulada Recurrencia Local 17.1%* 8.7%* 9.6%* 7.6%* * p: 0.002 entre el grupo de RT sola y los otros tres.

EORTC 22921. Conclusión Añadir QT no tiene efecto sobre la supervivencia pero proporciona un beneficio sobre el control local Jean-François Bosset. J Clin Oncol 2005 Jean-François Bosset. N Engl J Med 2006

Quimiorradioterapia preoperatoria vs postoperatoria 3 estudios randomizados han comparado QT+RT preoperatoria vs postoperatoria en cáncer de recto clínicamente resecable Los estudios americanos se cerraron prematuramente por bajo reclutamiento

Estudio Alemán. Sauer y cols 823 pacientes Estadio II o III de adenocarcinoma de recto Mediana Seguimiento 45 meses QT-RT preoperatoria Cirugía QT postperatoria Cirugía QT-RT postoperatoria QT postoperatoria

QT: 5-FU 1000 mg/m/d en IC durante la semana 1 y 5 de la RT Extensión tumoral : EUS TAC abdomino-pélvico RT: 50.4 Gy en preoperatorio y 54 Gy en postoperatorio, en 28 sesiones, 5 días a la semana. QT: 5-FU 1000 mg/m/d en IC durante la semana 1 y 5 de la RT QT adyuvante: 4 ciclos de 5-FU en bolus 500 mg/m/d , 5 días a la semana cada 4 semanas. 4 semanas tras cirugía o tras QT-RT. Cirugía: TME en todos los pacientes. Objetivo primario: supervivencia global Objetivos secundarios: Supervivencia libre de progresión Recurrencia local y a distancia Complicaciones postoperatorias Toxicidad Preservación del esfínter

Estudio Alemán. Conclusión No diferencias en la supervivencia con tto pre o postoperatorio Con tratamiento preoperatorio se consigue menor proporción de recaída local, menor toxicidad y un aumento de preservación de esfínter Rolf Sauer. N Engl J Med 2004

FUTURO Introducción de otros fármacos CAPECITABINA, OXALIPLATINO, IRINOTECAN Estudios fase II muestran pCR (10-35%) NSABP R 04 -fase III. 5 FU IC vs Capecitabina en neoadyuvancia PETACC-6- fase III. Capecitabina-RT vs capecitabina+oxaliplatino-RT en adyuvancia Nuevos agentes: Cetuximab y Bevacizumab

RESUMEN La TME reduce las recidivas locales comparado con la cirugía convencional y es el tratamiento quirúrgico estándar La quimiorradioterapia complementaria está indicada en los estadio II y III de cáncer de recto Los resultados del estudio Alemán apoyan la administración de QT+RT preoperatoria El esquema óptimo de QT está por definir