Indicaciones del tratamiento con gammaglobulina en otras patologías (enfermedades neurológicas, autoinmunes)

Uso original de las preparaciones de Ig Terapia de reemplazo Otros beneficios clínicos Efectos Anti-inflamatorios e Inmunomoduladores IVIG :Indicaciones aprobadas por la FDA ENFERMEDADES INDICACIONES IDP o ID Humoral Primaria   PTI Rápido de plaquetas (prevención y/o control del sangrado) Previo a cirugía Enfermedad de Kawasaki Prevención de los aneurismas arteriales coronarios asociados LLC-B Prevención infecciones bacterianas en pac. con Hipogammaglobulinemia y/o infecciones bacterianas recurrentes asociadas. HIV Pediátrico Disminuir frec. infecciones bacterianas y frec. hospitalaria, incrementar el tiempo libre de infecciones bacterianas severas. Trasplante de Médula ósea Receptores de TMO ≥ 20 años para: Disminuir riesgo de septicemia y otras infecciones, neumonía intersticial de causa infecciosa o idiopática, y disminuir riesgo de Enf. Injerto contra Huésped (GVHD) Primeros 100 días post trasplante Otras indicaciones aprobadas por la UE Mieloma Múltiple (MM) Enfermedad estable e infecciones bacterianas recurrentes Síndrome de Guillain-Barré Tx dentro de los 14 primeros días de comienzo del cuadro y en pacientes que no pueden caminar de forma autónoma. Isoinmunización Rh severa

Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the AAAAI J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2006

USO DE IVIG EN INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS:

USO DE IVIG EN INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS: CRITERIOS QUE APOYAN EL USO DE IGIV (Tp de reemplazo): 1.- Niveles Ac protectores frente a organismos encapsulados, virus, o toxinas bacterianas; respuesta Ac pobre o ausente frente a la inmunización o infección. 2.- Hipogammaglobulinemia severa (IgG <200 mg/dL) 3.- Incremento del índice, severidad y duración de las infecciones (infecciones del sistema respiratorio o por organismos encapsulados como el Pneumococo, HI y Meningococo)

USO DE IVIG EN INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS: LLC-B y MM pueden desarrollar Hipogammaglobulinemia por la propia Enf. o la Tp usada. Indice de infección: LLC-B 5 veces más; MM 15 veces más que controles. Reduce el número de infecciones comparada con placebo > uso en pacientes con IgG <500 mg/dL e infecciones recurrentes No existen diferencias según la dosis de administración LLC-B Prevención infecciones bacterianas en pac. con Hipogammaglobulinemia y/o infecciones bacterianas recurrentes asociadas. Mieloma Múltiple (MM) Enfermedad estable e infecciones bacterianas recurrentes HIV Pediátrico Disminuir frec. infecciones bacterianas y frec. hospitalaria,   incrementar el tiempo libre de infecciones bacterianas severas. Neonatos HIV adquieren la infección y desarrollan ID humoral y celular (Adultos células de memoria dan alguna protección frente a infecciones) Niños son más susceptibles de padecer infecciones comunes y oportunistas Dosis: 400 mg/kg c/28 días MM: Debido al catabolismo de IgG x la paraproteína a/v : dosis > + frec

USO DE IVIG EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES:

USO DE IVIG EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES: ENFERMEDADES AUTOINMUNES HEMATOLOGICAS: PTI Rápido de plaquetas (prevención y/o control del sangrado)   Previo a cirugía Imbach P, Barandun S, D’Apuzzo V et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopatic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1(8232):1228-31 Mecanismo de acción: Inmunomodulador Bloqueo Receptor Fc Unión a inhibidores de receptores Fc Terapia: Corticosteroides, IgG anti-D o IVIG IVIG grandes dosis mostraron ventajas comparado a corticosteroides. Niños (mayoría remite espontáneamente) uso de IVIG es controversial: Dosis: 400 mg/Kg/día 5 días 1000 mg/Kg/día 2-3 días o Metilprednisolona 30 mg/Kg x 2-3 días trombocitopenia severa (<20000 plaquetas(mL) sangrado significativo necesidad de corregir el número de plaquetas previa a cirugía Otras indicaciones: PTI crónica IVIG administración repetida Embarazo por la toxicidad con otras Tp. Neonato si plaquetas son <30000 mL.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES HEMATOLOGICAS: Trombocitopenia aloinmune fetomaterna Rutinariamente usado como Tp de primera línea (no existen pruebas aleatorias) Purpura postransfusional Trombocitopenia severa 7-10 días post transfusión , > causado por alo Ac contra Ag PH 1A Tp: Corticosteroides, IGIV Neutropenia Autoinmune Incremento número de neutrófilos (posiblemente por inducir la salida de neutrófilos de la MO o prolongar su supervivencia) Anemia Hemolítica Autoinmune IGIV cuando fallan otros Tx Ictericia hemolítica isoinmune neonatal IGIV en pacientes que no responden a fototerapia Disminuye la necesidad de transfusiones de intercambio en neonatos. No usado como rutina Síndrome de Evans (combinado con otras Tp) Hemofilia Autoinmune Auto Ac -------- inhibición del Factor VIII Tx: Corticosteroides, Ciclofosfamida, ciclosporina. (IGIV en pacientes no respondedores) Mecanismo de acción: Ac anti-idiotipo en los preparados.

MIOPATIAS INFLAMATORIAS AUTOINMUNES: Dermatomiositis y Polimiositis Tx empírico con corticosteroides e inmunosupresores. IGIV pacientes con enfermedad persistente, resistentes a 1ª y 2ª Tp ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS: Artritis Reumatoide severa efectividad en pac con incremento de IgG de 1000 a 1800 mg/dL post infusión LES * IGIV en LES activa severa donde fallaron otras Tp Estudios retrospectivos (59 pac) mostraron mejoría clínica en el 65% pero respuesta transitoria. Casos mostraron que dosis altas de IGIV (2800 mg/Kg x día) fue asociado con resolución de la enfermedad en pac con lupus con afección de órganos específicos. Complicaciones: efectos pro tromboembólicos. Sindromes Ac antineutrófilo y Vasculitis sistémica * IGIV como Tp alternativa Dosis altas (2000 mg/Kg) X 5 días mensualmente (6 de 10 pac con remisión)

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ORGANO ESPECIFICAS: Diabetes Mellitus Autoinmune Ac contra los Ag celulares de los islotes. - Case report: disminución de Ac, y un < requerimiento de insulina. 2 de 6 estudios pacientes mostraron un < requerimiento de insulina. Oftalmopatía de Graves - Ensayo aleatorio: compararon Corticosteroides con IGIV (1000 mg/Kg x 2 días c/3 sem), ambos satisfactorios pero > efectos secundarios con corticosteroides. Case report: IGIV superior a corticosteroides. Uveitis Autoinmune - IGIV 1600 mg/Kg c/4 sem x 6 meses 53 % mejoría visual, 7,7% empeoramiento. Tp alternativa. Enfermedad hepática autoinmune - Case report: normalización enzimas hepáticas, no se detectaron inmunocomplejos.

IGIV EN ENFERMEDADES NEUROLOGICAS:

NEUROPATIAS PERIFERICAS DESMIELINIZANTES: Síndrome de Guillain-Barré Tx dentro de los 14 primeros días de comienzo del cuadro y en pacientes que no pueden caminar de forma autónoma. 80 % pacientes se recupera en 6 meses; 20 % mantienen secuelas neurológicas residuales. 1992 Van der Meche publicó el primer estudio controlado en el Síndrome de Guillain-Barré IVIG Vs plasmaféresis x 4 semanas de tratamiento (150 pac) Mejoría en el 53% de los tratados con IGIV < requerimiento de ventilación mecánica Polineuropatía Desmielinizante Crónica Tx: Corticosteroides, IP, inmunosupresores. IGIV mostró mejoría entre las 2 – 6 semanas comparada a placebo, eficacia similar a IP y Prednisolona. IGIV 400 mg/Kg x día 5 días, (puede repetirse) en algunos pacientes cada 2 a 8 sem para mantener la mejoría. Tx preferido en particularmente en niños y pacientes susceptibles de complicaciones por corticosteroides. Meta análisis: = eficacia entre IGIV, IP, Corticosteroides (en las primeros 6 sem de Tp) Neuropatía Motora Multifocal IGIV eficacia 400-500 mg/Kg x día 5 días * Pacientes con enfermedad sintomática y progresiva Estudios: >80% pacientes mostraron mejoría. Seguimiento 4-8 años beneficios con IGIV, influenciando en la remielinización o reinervación IGIV es el Tx más seguro solo o en combinación con inmunosupresores. (Corticosteroides pueden exacerbar, IP no respuesta)

SINDROMES NEUROMUSCULARES: Miastenia Gravis IGIV 400 mg/Kg x día 3-5 días 2 estudios: IGIV beneficio comparable con IP--- disminución Ac anti receptor de acetilcolina, mejor tolerancia Se requieren mas estudios para establecer la dosis óptima, y mantenimiento. Síndrome Miasténico Eaton-Lambert 8 de 9 pacientes mejoría clínica entre las 2-4 sem post infusión IGIV 1000 mg/Kg x día 2 días, con descenso de la mejoría a las 8 sem correlacionado con aumento de los Ac anti canales de calcio en suero. IGIV: Tx alternativo en pacientes que no toleran o no responden otros Tx. Síndrome de Stiff-man IGIV cuando no existe respuesta a otras Tp. ESCLEROSIS MULTIPLE: 3 estudios mostraron que reduce las exacerbaciones (34% IGIV Vs 15% placebo) Un estudio (148 pacientes) IGIV 150-200 gr/Kg x día 2 días, intérvalo 4 sem; 65% no tuvieron exacerbaciones Vs 35% grupo control en 6 meses. Mecanismo de acción propuesto: promocionar remielinización, efectos anti inlamatorios inhibición de macrofagos. * IGIV: Tx de segunda línea en la recaída y remisión de la EM (no se estableció aún dosis óptima)

IGIV EN TRASPLANTE: Trasplante de Médula ósea Receptores de TMO ≥ 20 años para: Disminuir riesgo de septicemia y otras infecciones,   neumonía intersticial de causa infecciosa o idiopática, y disminuir riesgo de Enf. Injerto contra Huésped (GVHD) Primeros 100 días post trasplante Tx de soporte en receptores de TMO desde hace 2 décadas. Enfermedad Injerto contra huésped: IGIV: efectos inmunomoduladores (GVHD aguda) Trasplante de órganos sólidos: Pacientes con rechazo humoral agudo (Ac reactivos), Case reports: citopenias autoinmunes post trasplante Pacientes que reciben Trasplante de células madre hematopoiéticas es otro grupo que se beneficia con IGIV. Un estudio: IVIG 500 mg/Kg sem hasta el día 90, después mensualmente hasta el día 360 después del Trasplante, los beneficios fueron de reducción infecciones, neumonía intersticial, infección por CMV y GVHD.

IGIV EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS:

Sepsis, shock séptico y síndromes con shock tóxico Enfermedad de Kawasaki Prevención de los aneurismas arteriales coronarios asociados Fiebre, 2) Infección conjuntival bilateral, 3) Alteración mucosa del aparato respiratorio superior, 4) Lesiones extremidades (edema periférico, descamación periungueal, eritema, descamación 5) rash a nivel de tronco, 6) linfadenopatías cervicales. En un 25 % de los casos se presenta aneurisma de arterias coronarias por vasculitis Tx Standard * Dosis IGIV 2 gr/Kg una dosis dentro los 10 primeros días de la enfermedad +AAS Sepsis, shock séptico y síndromes con shock tóxico Meta análisis 492 pacientes: IGIV como Tx adyuvante < mortalidad Usos específicos: infecciones por estreptococos grupo B en recién nacidos, Síndrome shock tóxico estreptocócico, sepsis post quirúrgica, sepsis asociada a trauma, sepsis neonatal. Indicaciones requieren una definición mas precisa y más ensayos. Infecciones órgano específicas: - Neumonitis por CMV: pacientes con inmunodeficiencias IGIV + Ganciclovir mejor supervivencia. - Neumonitis por VSR: pacientes con inmunodeficiencias IGIV + Ribavirina mejor supervivencia. - Tx anemia severa por Parvovirus B19 (Ac anti eritrovirus)

IGIV - MISCELANEOS:

Dosis 2 gr/Kg DESORDENES DERMATOLOGICOS: Síndrome de Stevens Johnson y Necrosis epidérmica tóxica Reportes esporádicos: administración temprana de altas dosis de IVIG ayuda en la resolución y disminuye mortalidad. Mecanismo de acción posible: Ac anti FasL Dosis 2 gr/Kg

Penfigoide bulloso, Pénfigo, Epidermolisis bullosa acquisita Consenso del uso de IGIV: 1.- Fallo Tp convencional (prednisona 60 mg/día 6 sem, inmunosupresores por 10-12 sem) 2.- Efectos adversos significativos o contraindicaciones con Tp convencional 3.- Enfermedad progresiva aún con Tp convencional Estudios: IGIV como última alternativa (no respondedores a inmunosupresores) mostrando algún beneficio. Urticaria Crónica autoinmune Case Report: 5 pacientes mejora de la urticaria en respuesta a IVIG En 1 reporte: 9 de 10 pacientes mostraron beneficios Ensayo abierto: 1/3 pacientes presentaron remisión, 1/3 algún beneficio, el resto no respondió Uso en pacientes donde fallaron otras Tp.

Rápido de plaquetas (prevención y/o control del sangrado) IVIG :Indicaciones aprobadas por la FDA ENFERMEDADES INDICACIONES IDP o ID Humoral Primaria   PTI Rápido de plaquetas (prevención y/o control del sangrado) Previo a cirugía Enfermedad de Kawasaki Prevención de los aneurismas arteriales coronarios asociados LLC-B Prevención infecciones bacterianas en pac. con Hipogammaglobulinemia y/o infecciones bacterianas recurrentes asociadas. HIV Pediátrico Disminuir frec. infecciones bacterianas y frec. hospitalaria, incrementar el tiempo libre de infecciones bacterianas severas. Trasplante de Médula ósea Receptores de TMO ≥ 20 años para: Disminuir riesgo de septicemia y otras infecciones, neumonía intersticial de causa infecciosa o idiopática, y disminuir riesgo de Enf. Injerto contra Huésped (GVHD) Primeros 100 días post trasplante Otras indicaciones aprobadas por la UE Mieloma Múltiple (MM) Enfermedad estable e infecciones bacterianas recurrentes Síndrome de Guillain-Barré Tx dentro de los 14 primeros días de comienzo del cuadro y en pacientes que no pueden caminar de forma autónoma. Isoinmunización Rh severa

1-Concentraciones de anti-D > 5 ui/ml o título a Coombs > 1/16 o Isoinmunización Rh severa   Candidatas: 1-Concentraciones de anti-D > 5 ui/ml o título a Coombs > 1/16 o actividad biológica de anti-D por quimioluminiscencia > 20 % 2-Bruscos incrementos en la concentración de Anti-D 3-Historia clínica previa: A) Ausencia de antecedentes, el comienzo del Tx depende exclusivamente de la concentración de Anti-D y de su control evolutivo. B) Antecedentes de recién nacido a término, que requirió Tx de transfusión o exsanguinotransfusión, el comienzo será a las 26-28 sem de gestación. C) Antecedentes de muerte fetal intraútero, nacido hidrópico, transfusión intraútero y/o adelantamiento prematuro del parto, comienzo a las 20-22 sem D) Antecedentes de muerte fetal, nacido hidrópico y/o adelantamiento del parto antes de la 32 sem de gestación, comienzo a las 12-14 sem