Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Noviembre de 2007 Tratamiento de las dislipemias

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Profesores y revisores del tema: Antoni Ballester - Centro de Salud Arquitecte Bennassar Onofre Caldés - Servicio de Cardiología del Hospital Son Dureta Cecilia Calvo Pita - Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears Francisco Campoamor – farmacólogo clínico, Hospital Son Dureta Josep Estelrich - Gerencia de Atención Primaria de Mallorca Francisca Fiol - Centro de Salud Son Serra Jordi Guerrero - Servicio Medicina Interna del Hospital Monte Toro Nora Izco – FAP de Mallorca, Servicio de Farmacia del Hospital Son Llàtzer Victor Llodrá – Servicio de Farmacia del Hospital de Manacor Joan Martínez - Servicio de Cardiología del Hospital Can Misses Josefina Olivares – Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer Lluis Masmiquel - Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer Santiago Mairata – Centro de Salud Martí Serra Carmen Parga - Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor Carmen Pata – FAP de Ibiza-Formentera Vicente Pereg - Servicio de Endocrinologia del Hospital Son Dureta Fernando Rigo - Centro de Salud Emili Darder Tomas Ripoll - Servicio de Cardiología del Hospital Son Llàtzer Tomás Rodríguez - Centro de Salud Son Ferriol Carmen Santos - Médico de Atención Primaria de Ibiza Rafael Torres - FAP de Ibiza-Formentera Dirección y coordinación del curso: Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Objetivo de la sesión: Análisis, valoración y aplicación de las evidencias derivadas de los ensayos clínicos, con el fin de realizar una SELECCIÓN de fármacos hipolipemiantes para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares y de definir el LUGAR EN LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Tratamiento con fármacos hipolipemiantes para la prevención de la enfermedad cardiovascular prevención primaria intervenciones preventivas en población sana con dislipemia versus prevención secundaria intervenciones sobre personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (coronaria, cerebrovascular, arterial periférica)

Diagnóstico de las dislipemias valores objetivo de lípidos plasmáticos Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Diagnóstico de las dislipemias valores objetivo de lípidos plasmáticos Prevención Primaria HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 250 mg/dL ó LDL ≥ 130 mg/dL HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 200 mg/dL Prevención Secundaria CT ≥ 200 mg/dL ó LDL ≥ 100 mg/dL TG ≥ 150 mg/dL

Tratamiento de las dislipemias Tratar el riesgo, no el colesterol!!! Planes docentes centrales La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular CARDIOVASCULAR RIESGO Tratar el riesgo, no el colesterol!!!

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Papel de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en la población española 63 Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

Actitud clínica ante la dislipemia Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Actitud clínica ante la dislipemia Guía Clínica Nº 3, 2006 RIESGO CARDIOVASCULAR Gerencia de Atención Primaria de Mallorca

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Tablas REGICOR Se asumen las tablas REGICOR como método de estimación del riesgo coronario, que se calcula en base a las siguientes características del paciente: sexo diabetes tabaco edad PAs y PAd colesterol total HDL colesterol

¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención primaria Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales ¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención primaria

¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención secundaria Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales ¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención secundaria

Tratamiento de las dislipemias ¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia? Planes docentes centrales ¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia?

Tratamiento no farmacológico Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Tratamiento no farmacológico modificación del estilo de vida Iniciar con medidas higiénico dietéticas y mantenerlas aunque se instaure tratamiento farmacológico Incidir en la reducción de los otros factores de riesgo: HTA, tabaquismo, sedentarismo,…

Tratamiento de las dislipemias Tratamiento farmacológico Planes docentes centrales Tratamiento farmacológico ESTATINAS FIBRATOS RESINAS EZETIMIBA OMEGA-3 Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios ENSAYOS CLÍNICOS

Evolución de la investigación clínica con fármacos hipolipemiantes Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales Evolución de la investigación clínica con fármacos hipolipemiantes Fuente: Sacylite Nº 2, 2004.

Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Actúan mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol y provocando un descenso de los valores de CT y LDL No se descartan mecanismos de acción adicional, que puedan contribuir a su eficacia en la prevención del desarrollo de la enfermedad CV → Es posible que su efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular no se correlacione únicamente con la capacidad reductora del colesterol plasmático ESTATINAS

Capacidad para reducir el colesterol: “potencia” Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Capacidad para reducir el colesterol: “potencia” Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes Dosis diaria 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg LOVASTATINA 21 29 37 45 SIMVASTATINA 23 27 32 42 PRAVASTATINA 15 20 24 33 FLUVASTATINA 10 ATORVASTATINA 31 43 49 55 Porcentajes de reducción del LDL plasmático La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad cardiovascular

Características de los ensayos clínicos con estatinas Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Características de los ensayos clínicos con estatinas Frente a placebo y los comparativos no son a dosis equipotentes → se seleccionarán aquellas moléculas con mayores evidencias de eficacia Diseño diferente para cada ensayo → dificulta la comparación indirecta En poblaciones con un riesgo basal de enfermedad cardiovascular muy diferente al nuestro (países anglosajones y Norte de Europa) Escasos datos para determinados grupos poblacionales: mujeres y ancianos Variables de valoración combinadas de morbimortalidad CV, que dificultan el análisis del beneficio real Únicamente se han seleccionado los ensayos de larga duración que miden variables de valoración de morbimortalidad cardiovascular, y no aquellos que miden variables intermedias relacionadas con la disminución de la concentración plasmática de colesterol

Ensayos con estatinas en prevención primaria Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Ensayos con estatinas en prevención primaria PRAVA LOVAS ATORVA Se muestran los datos de RAR (%) y con borde rojo lo que resultaron ser estadísticamente significativos. En la caja roja se muestran los NNT en caso de resultados estadísticamente significativos. Fuente (modificada): Sacylite Nº 2, 2004.

Riesgo CV poblacional basal en diferentes países Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Riesgo CV poblacional basal en diferentes países Se discute la aplicabilidad de los ensayos de estatinas en prevención primaria a la población de nuestro país, con tasas de mortalidad CV inferiores a las de los países de los ensayos clínicos Estos pacientes están sanos, en los que hay que meditar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

Ensayos con estatinas en prevención secundaria Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Ensayos con estatinas en prevención secundaria SIMVASTATINA 20-40 mg/día 4S HPS Reducción de la morbimortalidad coronaria y la mortalidad total frente a placebo PRAVASTATINA 40 mg/día LIPID CARE PROSPER FLUVASTATINA 80 mg/día LIPS FLARE No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo ATORVASTATINA 10-80 mg/día AVERT MIRACL GREACE

¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día? Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales ¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día? Se ha postulado que la reducción del LDL por debajo de los 100 mg/dL consigue un beneficio adicional en la reducción de los eventos cardiovasculares, sin embargo son necesarios más estudios que confirmen que los beneficios superan los riesgos ensayo comparador resultados PROVE-IT-TIMI vs pravastatina 40 mg/día Reducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total ALLIANCE vs práctica médica habitual TNT vs atorvastatina 10 mg/día IDEAL vs simvastatina 20 mg/día No hay diferencias en morbimortalidad coronaria

Eficacia de las estatinas Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Eficacia de las estatinas en prevención secundaria versus prevención primaria La eficacia de las estatinas es riesgo dependiente: el beneficio es mayor en los pacientes con riesgos elevados o con enfermedad cardiovascular establecida Por ello los resultados en los ensayos de prevención primaria son menos consistentes que en prevención secundaria Prevención secundaria Fuente: Estatinas. Selección de Medicamentos 02/05, mayo de 2005. Área de Evaluación de Medicamentos del Principado de Asturias

Eficacia de las estatinas en poblaciones especiales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Eficacia de las estatinas en poblaciones especiales El tratamiento con estatinas en mujeres sólo ha demostrado disminución de la morbilidad en presencia de enfermedad cardiovascular establecida Los ancianos deben ser candidatos a tratamiento con estatinas en prevención secundaria, sin embargo los beneficios en prevención primaria no están establecidos para pacientes mayores de 70 años La diabetes no es un equivalente de riesgo coronario, y por ello no se debe tratar a los pacientes diabéticos con estatinas independientemente de su riesgo cardiovascular o coronario global No existen evidencias que justifiquen la recomendación de prescribir estatinas en prevención primaria a todos los hipertensos con independencia de su riesgo cardiovascular o coronario global

Seguridad de las estatinas: efectos adversos Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Seguridad de las estatinas: efectos adversos Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente) Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de 80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3 y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal

Seguridad comparada de las estatinas Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Seguridad comparada de las estatinas Con los datos actuales no se puede afirmar que ninguna estatina presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras, salvo en el caso de cerivastatina, retirada del mercado en 2001 por toxicidad muscular

Adecuación comparada de las estatinas Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Adecuación comparada de las estatinas INTERACCIONES Interacción con fibratos (gemfibrozilo) de gran relevancia clínica ya que puede ocasionar rabdomiolisis Las que se metabolizan a través del CYP450: interacción con inhibidores enzimáticos (ciclosporina, inhibidores de la proteasa,…) y con anticoagulantes orales Pravastatina no se metaboliza a través del CYP450 → no origina interacciones a nivel de metabolismo hepático CONTRAINDICACIONES Contraindicadas en embarazo (categoría X de la FDA) y lactancia, también en pacientes con hepatopatía POSOLOGÍA Administración una vez al día, preferiblemente por la noche (salvo atorvastatina), pero a cualquier hora si se facilita el cumplimiento Incrementar dosis cada 4 semanas para minimizar efectos adversos

Coste comparado de las estatinas Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Planes docentes centrales Coste comparado de las estatinas 28 días de tratamiento Lovastatina, simvastatina y pravastatina según precio de referencia en vigor a partir del 1 de marzo de 2007. Atorvastatina y fluvastatina según información del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut de diciembre de 2006.

Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS SELECCIÓN DE ESTATINAS Planes docentes centrales SELECCIÓN DE ESTATINAS Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total en prevención secundaria Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas Simvastatina es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de especialidades farmacéuticas genéricas Por todo lo expuesto, simvastatina y pravastatina se consideran como las estatinas de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares, dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular y porque ninguna otra estatina presenta ventajas en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere

Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Planes docentes centrales FIBRATOS Actúan estimulando la actividad de la lipoproteín-lipasa: disminuyen el LDL y sobre todo los triglicéridos plasmáticos → utilidad en las hipertrigliceridemias e hiperlipidemia mixta con predominio de hipertrigliceridemia Útiles en combinación con estatinas en dislipemias familiares o graves

Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Eficacia de los fibratos Planes docentes centrales Eficacia de los fibratos Ningún fibrato ha demostrado reducir la mortalidad total, ni en prevención primaria ni en prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular GEMFIBROZILO ha demostrado reducir la morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 5 años en ensayos de prevención primaria (HHS) y de prevención secundaria (VA-HIT) frente a placebo FENOFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente A placebo a los 5 años, en un ensayo de prevención primaria (FIELD) BEZAFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 6 años, en un ensayo de prevención secundaria (BIP)

Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Seguridad de los fibratos Planes docentes centrales Seguridad de los fibratos Son fármacos en general bien tolerados, los efectos adversos más habituales (5% de los pacientes) son de tipo digestivo: dolor abdominal, dispepsia, náuseas Pueden provocar elevación de la enzimas hepáticas Pueden provocar litiasis (contraindicados en pacientes con historia de colelitiasis) Por interacción con estatinas pueden provocar toxicidad muscular → elevado riesgo de rabdomiolisis por gemfibrozilo Contraindicados en el embarazo, no se recomiendan en la lactancia

Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Planes docentes centrales SELECCIÓN DE FIBRATOS Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VA-HIT) La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

Tratamiento de las dislipemias: RESINAS Planes docentes centrales RESINAS Actúan impidiendo la reabsorción intestinal de ácidos biliares, aumentando la eliminación de colesterol Producen un descenso del LDL plasmático Indicadas en la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia mixta, como alternativa a las estatinas o en combinación con ellas De elección en niños y embarazadas

Tratamiento de las dislipemias: RESINAS Planes docentes centrales SELECCIÓN DE RESINAS Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años en un ensayo de prevención primaria (LRC-CPPT) Los efectos adversos son de tipo gastrointestinal, bastante frecuentes, por lo que pueden comprometer el cumplimiento terapéutico Interacción con numerosos fármacos y nutrientes a nivel de absorción colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA Planes docentes centrales Actúa impidiendo la absorción intestinal de colesterol por un mecanismo aún desconocido Sus indicaciones clínicas son: Hipercolesterolemia primaria: en monoterapia si no se pueden emplear estatinas o en combinación con una estatina si ésta no es suficiente Hipercolesterolemia familiar homocigótica, en combinación con una estatina Sitosterolemia homocigótica, en monoterapia EZETIMIBA

Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA Planes docentes centrales Eficacia de ezetimiba Los ensayos clínicos con ezetimiba (sola o asociada a estatinas) son frente a placebo y de corta duración (6 meses como máximo) Ezetimiba incrementa la capacidad reductora del LDL de simvastatina cuando se asocia a ella Miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular No se compra en ningún estudio ezetimiba con una estatina, ni ezetimiba con una resina (similar mecanismo de acción) La evidencia de eficacia de ezetimiba en hipercolesterolemia familiar homocigótica y en sitosterolemia homocigótica es escasa

Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA Seguridad de ezetimiba Planes docentes centrales Seguridad de ezetimiba Sólo se dispone de datos de seguridad a corto plazo (6 meses en los ensayos clínicos) Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, dolor abdominal y diarrea. Si se asocia a una estatina se incrementan: cansancio, estreñimiento, flatulencia, nauseas, mialgias Notificaciones post-autorización de cuadros de hipersensibilidad con erupción cutánea y angioedema Más raramente: elevaciones de la CPK, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia

Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3 Planes docentes centrales ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Son lípidos que se encuentran en distintos tipos de pescado y que se pueden ingerir en una dieta equilibrada Modifican el perfil lipídico: disminuyen TG plasmáticos Sus indicaciones clínicas son: Hipertrigliceridemia endógena, en monoterapia o asociados a estatinas Tras un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia

Ensayos de los ác. grasos omega-3 Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3 Planes docentes centrales Ensayos de los ác. grasos omega-3 Los ensayos clínicos ácidos grasos omega-3 en hipertrigliceridemia son de corta duración y miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular: resultan similares a gemfibrozilo en la reducción de los TG plasmáticos en un ensayo de sólo 12 semanas de duración, y en otro resultan inferiores a gemfibrozilo En prevención secundaria tras un IAM reducen la morbimortalidad cardiovascular frente a placebo a los 3,5 años en un ensayo clínico (GISSI-P) con numerosas deficiencias metodológicas Los datos de seguridad son escasos y a corto plazo. A las dosis empleadas en el post-IAM, existe riesgo de sangrado

Tratamiento de las dislipemias EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3 Planes docentes centrales EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3 Ezetimiba y ácidos grasos omega-3 no aportan datos sólidos de eficacia sobre morbimortalidad cardiovascular, característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos hipolipemiantes: ESTATINAS, FIBRATOS y RESINAS Además, no se conoce su perfil de efectos adversos a largo plazo

FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS Planes docentes centrales FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS FÁRMACO Posología recomendada Casos en que se recomienda SIMVASTATINA 20-40 mg c/24h Hipercolesterolemia Dislipemia mixta (si necesidad de estatina) PRAVASTATINA 40 mg c/24h Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones GEMFIBROZILO 600mg c/12h 900 mg c/24h Hipertrigliceridemia en monoterapia Dislipemia mixta (si necesidad de fibrato en asociación con estatina) FENOFIBRATO 100 mg c/8h 200-250 mg c/24h (retard) COLESTIRAMINA 12-24 g /día Hipercolesterolemia en niños y embarazo

Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales SEGUNDA OPCIÓN TERAPÉUTICA FÁRMACO POSOLOGÍA Casos en que se recomienda Dosis inicial/dosis máxima Posología recomendada ATORVASTATINA 10 mg diarios/ 80 mg diarios 10-40 mg c/24h Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección Dislipemia mixta (si necesidad de estatina) TERCERA OPCIÓN TERAPÉUTICA FÁRMACO POSOLOGÍA Casos en que se recomienda Dosis inicial/dosis máxima Posología recomendada EZETIMIBA 10 mg diarios 10 mg c/24h Casos refractarios a dosis máximas de estatinas Pacientes que presentan mala tolerancia a estatinas y resinas, o pacientes que las tengan contraindicadas

cuando únicamente es uno de los factores de riesgo cardiovascular? Tratamiento de las dislipemias Planes docentes centrales ¿hemos creado entre los pacientes la sensación de que el "colesterol" es una enfermedad cuando únicamente es uno de los factores de riesgo cardiovascular? Fuente: JR Laporte, conferencia del 7 de enero de 2007 en Palma de Mallorca

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