“Proyecto para la informatización y seguimiento clínico-epidemiológico de la infección por VIH y SIDA” PISCIS ( ) Jordi Casabona por el Grupo Cohorte PISCIS PRESENTACIÓN DE LA COHORTE PISCIS. ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA

Esquema 1.- Antecedentes 2.- Decripción de la cohorte: objetivos centros participantes diseño colaboraciones epidemiologia descriptiva 3.- Estudios de efectividad 4.- Agenda científica 5.- Conclusiones

1.- Antecedentes Desarrollo conceptual y establecimiento de colaboraciones Diseño y desarrollo del aplicativo informático Estudio de viabilidad 2000 Inicio del reclutamiento de pacientes Análisis y explotaciones estadísticas. Entrada en colaboración internacionales Desarrollo de subproyectos de investigación

Objetivos generales Describir las características sociodemográficas, epidemiológicas y clínico-biológicas de los nuevos diagnósticos de VIH, así como su evolución en el tiempo Describir la historia “natural” de la infección por VIH y de los patrones de morbi-mortalidad en la era del HAART Estimar la efectividad de la terapia antiretroviral en nuestro ámbito Describir los patrones de uso en la prescripción de la terapia antiretroviral (ARV), así como de los servicios sanitarios. 2.- Descripción

Centros participantes : Hospital Clínic de Barcelona, Hospital de Bellvitge de Barcelona, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Hospital de la Creu Roja de L’ Hospitalet de Llobregat, Hospital Comarcal de l’Alt Penedès Consorci Hospitalari de Mataró, Hospital General de Manresa Hospital General de Vic, Consorci Hospitalari de Parc Taulí en Sabadell, Hospital General de Palamós, Hospital de Son Dureta de Palma de Mallorca … Centro coordinador : CEEISCAT (ICO/Departament de Salut. Generalitat de Catalunya)

Diseño estudio multicéntrico de cohorte abierta de pacientes adultos seropositivos para la infección por el VIH criterios de inclusión : todos los pacientes VIH + que inician seguimiento en los centros participantes( mayores de 16 años). el seguimiento se realiza de acuerdo a los criterios clínicos de cada centro controles de calidad centralizados y periódicos “linkage” con los registros de mortalidad de Catalunya y Baleares.

Colaboraciones Internacionales: - Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART- CC). Desde el año Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE). Desde su constitución en HIV Cohorts Analyzed Using Structural Approaches to Longitudinal data (HIV-CAUSAL Collaboration). Des de el año Nacionales: - Cohorte Red Investigación en Sida (CoRIS). Desde su constitución hasta 2006, continuando colaborando con el seguimiento de los pacientes reclutados durante aquel periodo. - Colaboración Española de Cohortes ( COESCO ). Noviembre 2007.

VACHSPISCIS COMESEM ¿ otras cohortes ? COLABORACIÓN ESPAÑOLA DE COHORTES (COESCO) UGD U.G.D. : unidad de gestión de datos C.D. : Comité de Dirección FINANCIADORESFINANCIADORES C.D C.D. Visibilidad compartida de las distintas agencias y fuentes de financiación existentes BIOBANCO RIS INICIO: Nº CENTROS: PACIENTES: PERSONAS/AÑO: COESCO a definir TOTAL

Inclusión de pacientes 31.XII pacientes personas-año Número acumulado de pacientes reclutados (hasta 31 de diciembre 2006)

Progresión de los pacientes incluidos desde Enero de 1998 a Diciembre de 2006 SIDA a la inclusión N=1.699 (19.5%) Mortalidad No SIDA inclusión N=326 (4.7%) Mortalidad global N=577 (6.6%) Cohorte PISCIS N=8706 No SIDA en el seguimiento N=6620 (94,5%) No SIDA a la inclusión N=7007 (80.5%) SIDA en el seguimiento N=387 (5,5%) Muertes N=268 (4%) Muertes N=58 (15%) Mortalidad SIDA inclusión N=251 (14.8%) Tasa de mortalidad global: 2.8 x 100 p/año

Evolución de las características epidemiológicas en la inclusión a la cohorte

Evolución de las características clínico-biológicas a la inclusión en la cohorte

Uso de TARGA al inicio y durante el seguimiento

Divulgación de la información descriptiva 2006

3.- Estudios de efectividad Efectividad : Mide hasta que punto una intervención, procedimiento, régimen o servicio específico - cuando se realiza en condiciones habituales - hace lo que se supone que debe hacer para una población específica (Cochrane, 1972). En estudios clínicos de VIH, habitualmente se utiliza el SIDA y la muerte como “endpoint” teniéndose en cuenta además variables como los CD4 y la carga viral.. Es efectiva la HAART en nuestro medio ? Cúal es el patrón de reconstitución inmunológica en los pacientes tratados ? Cúales son los determinantes de progresión ? Cúal es el mejor momento para iniciar el tratamiento ARV ? … Preguntas de investigación :

Problemas metodológicos : Algunas de las variables suelen ser factores de confusión, relacionadas con el tiempo de infección y con el hecho de recibir tratamiento y que además, se afectan por el mismo. En estudios observacionales no existe una asignación aleatoria para el momento de iniciar el tratamiento y por tanto se introducen sesgos relacionados con la historia previa no observada. P: ¿ Cuantas veces ha hecho el amor con preservativo ? R: Una sola. No se lo que la gente ve en ello. ¡ Yo prefiero hacerlo con una mujer !

The causal effect of HAART on time to AIDS or death: A comparison of methods based on structural models. The PISCIS Cohort. Objectivo: Estimar el efecto causal de HAART en el tiempo a SIDA/muerte en los pacientes incluidos entre 1998 y Esteve A 1, Jaén A 1, Casabona J 1, Miró JM 2, Robins JM 3, Ferrer E 4, Tural C 5, Riera M 6, Navarro G 7, Force L 8, Sued o 2, Masabeu A 10, Vilaró J 9, Altés J 11, Hernán MA 3 and the PISCIS Study group. Criterios de inclusión : Pacientes infectados sin criterios de SIDA y que esten sin tratamiento ARV antes de la 1ª visita de seguimiento. 10th International Workshop on HIV Observation Databases. Madrid 2006 Métodos : Cox proportional hazards model Modelos marginales estructurales

* quartile cutpoints Characteristics of n= 2,550 HIV-positive patients at study entry and during follow- up. PISCIS Cohort, 1998–2004.

Hazard rations for effect of HAART on progression to AIDS or death 0.7(95% CI ) 0.4 (95% CI )

Long-term Immunological Reconstitution (4 years) in Spanish HIV-infected Patients on HAART in the PISCIS Cohort Study A Esteve, A Jaén, J Casabona, JM Miró, M Riera, E Ferrer, C Tural, F Segura, L Force, O Sued, J Vilaró, A Masabeu, C Villalonga, D Podzamczer, B Clotet and PISCIS study group. ii 12th CROI, 2005 Objectives : To describe the long-term response of CD4+T-cell in HIV patients on HAART in the PISCIS cohort study. Inclusion criteria : Naïve patients Starting HAART between Jan1998-Dec2001, With at least one CD4 cell count available within 6 months before initiation of HAART Contributing with data for at least 2 years Methods : median values and interquatile ranges (IQR) for quantitative characteristics, percentages for qualitative characteristics, comparisons among baseline CD4 groups through the Kruskal-Wallis and Pearson’s chi-square test, respectively. Smoothing techniques for the exploratory analysis of the long-term response of CD4 cell count according to CD4 baseline. Linear mixed models defined allowing different mean slopes of CD4 increase over 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART(adjusted by age)

Smoothed trajectories of CD4 after HAART initiation of HAART according to groups of baseline CD4 cell count N = 1.452

Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* in the PISCIS Cohort Study Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART * Adjusted by age at initiation of HAART.

Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* among VR patients (n=787) Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART Adjusted by age at initiation of HAART. ** Age significant. Viral responders : patients that reached a RNA-HIV-1<500 copies/ml within 6 months after initiation of HAART, and maintained it for 2 years.

Median and interquartile ranges of CD4 cell counts after initiation of HAART among VR and non VR patients

Objetivos : Identificar posibles determinantes de progresión a SIDA o muerte en función del CD4 y CV al inicio de HAART Estimar el mejor momento de iniciar HAART Criterios de inclusión : Pacientes naïve que iniciaron HAART entre 1998 y 2004 Sin criterios de SIDA Estar en HAART al menos 1 mes Métodos : Análisis por intención de tratamiento Modelos de regresión de Cox Hazard ratios ajustadas por leadtime, mediante modelos de regresión de COX y técnicas de imputación múltiple.

nAIDS/deathHR*95% CI**p*** CD4 / HIV-1 RNA >350, <100,000 >350, >=100, , <100, , >=100,000 <200, <100,000 =100, < <0.001 **Hazard ratio (HR); ** 95% confidence interval (95%CI); *** Trend Test

MUERTESIDA CD4 350CD4 200 SIDA MUERTE SIDA “lead-time” “unseen sample” “lead time” y “unseen sample” HAART

CD4 cells/  l GroupLeadtimenAIDSHR95%CI <200 Immediate Deferred - Unadjusted Adjusted * ( ) ( ) * 100=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold). CD4 cells/  l GroupLeadtimenAIDSHR95%CI > Immediate Deferred - Unadjusted Adjusted * ( ) ( ) * 20=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold).

4.- AGENDA CIENTÍFICA Descripción de la incidencia y evolución de las enfermedades definitorias de SIDA 2.- Descripción de los patrones de mortalidad 3.- Respuesta immunológica y virológica en pacientes mayores de 50 años 4.- Descripción de los nuevos contagios, mediante Algoritmo Estandarizado para recién infectados por el VIH (AERI-VIH). 5.- Determinación y descripción de las resistencias circulantes a los ARV en. los nuevos contagios. 6.- Sinergias entre la infección por el VIH y el virus del papiloma humano

Las características epidemiológicas de los nuevos diagnósticos confirman que la mayoria de contagios se ha producido por relaciones sexuales, que la edad al diagnóstico tiende a estabilizare y, que el porcentaje de población inmigrada tiene una tendencia al alza El porcentaje de casos que se han diagnosticado tarde se acerca al 50%, siendo mayor en los pacientes heterosexuales de mayor edad Aproximadamente el 80 % de los casos estan siendo tratados, no habiendo diferencias por nacionalidad, edad o grupo de transmisión Conclusiones Epidemiologia descriptiva

La estimación de la efectividad mediante modelos causales ha demostrado el efecto beneficioso de la HAART en nuestra cohorte. Entre los VR a los dos años, el incremento era mayor para todos los niveles iniciales de CD4 llegándose en todos ellos a estabilizar a los 4 años, siendo un estos pacientes la edad un factor de peor pronótico en la inmunoreconstitución.. Los determinantes de progresión a SIDA o muerte son : CD4 = copias/ml, coinfección por HCV y haber empezado HAART antes de Aplicando la metodología que ajusta por “leadtime”, se encuentra un mayor y significativo riesgo de progresión a SIDA en los pacientes que empiezan con CD4.... Efectividad

Los resultados son sido útiles para responder a preguntas de investigación clínica relevantes (efectividad, momento de iniciar ARV, …) Los estudios de cohorte, especialmente cuando tienen una base poblacional de referencia, son útiles para complementar los sistemas de vigiláncia epidemiológica clásicos Si bien en general la información tiene suficiente validez, existen algunas dificultades respecto a la información de mortalidad y es necesario un mayor tiempo de seguimiento Independientemente de la participación de las cohortes existentes en colaboraciones internacionales, es pertinente consolidar una colaboración estable entre las actuales cohortes del estado español. Operativas

Coordinadores : Jordi Casabona (CEEISCAT) y José Mª Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona) Coordinación de campo : Aitor Alquézar (CEEISCAT) Comité ejecutivo : J. Casabona, A. Esteve, A.Alquézar (Centre d'Estudis Epidemiològics les infeccions de transmissió sexual i sobre la SIDA de Catalunya: CEEISCAT); JM. Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); D. Podzamczer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); J. Murillas (Hospital Son Dureta de Mallorca) Comité científico : A. Romero y C. Agustí (CEEISCAT); JM Gatell, F. Agüero (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); C. Tural, B. Clotet (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); E. Ferrer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); C. Villalonga (Hospital Son Dureta de Mallorca) F. Segura G. Navarro (Corporació Parc Taulí de Sabadell); L. Force ( Hospital de Mataró ); J. Vilaró (Hospital de Vic); A. Masabeu (Hospital de Palamós); I García (Creu Roja Hospitalet); M.Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca). Manejo de datos y análisis estadístico : A. Esteve, A. Montoliu y N. Ortega (CEEISCAT) Soporte informático : E. Puchol, (CEEISCAT); Modesto Sanchez (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona). Responsables clínicos: JL Blanco, F. Garcia-Alcaide, E. Martinez, J. Mallolas (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona); G. Sirera, J. Romeu, A. Bonjoch, A. Jou. A. Ballesteros, E. Negredo, D. Fuster, J.C Martinez ( Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); M. Santin, MJ Barbera, M. Olmo, P. Robres, F. Bolao, J Carratala, C. Cabellos; C. Peña. (Hospital de Bellvitge de Barcelona); P. Barrufet ( Hospital de Mataró ); M. Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca) Colaboradores técnicos: Elisa de Lazzari (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona). PISCIS COHORT

AGRADECIMIENTOS A todos los profesionales que colaboran en la cohorte. A todos los pacientes participantes. A las entidades que contribuyen financieramente a la cohorte. Muchas gracias