Resumen 1) Estudios recientes en Cáncer de mama con infiltrados inmunitarios linfocíticos del tumor sugieren un mejor pronóstico asociado al incremento de TIL (tumor infiltrating lymphocytes). El Cancer de mama “ triple negativo” (TNBC) es el subtipo que mayor incidencia posee dicha infiltración linfocitaria. 2) Los elevados niveles de células T, tanto intratumor como a nivel estromal, son asociados a una mayor sobrevida global asi como a una mayor sobrevida libre de enfermedad en TNBC, en comparación con otros subtipos de cáncer de mama.

3) Los subtipos de TNBC poseen una gran cantidad de mutaciones genéticas que podrían desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa tanto de células linfocíticas T y B. 4) Los nuevos agentes inmunomoduladores mostraron actividad en tumores inmunogénicos como el melanoma y cáncer de vesícula y están siendo evaluados en TNBC.

5) La respuesta clínica observada y los efectos adversos de esta nueva terapéutica son similares a los descriptos en melanomas metastásicos. 6) La evaluación y el mejor entendimiento sobre la inmunopatogenia en los TNBC, llevo a cabo al desarrollo de nuevas terapéuticas basadas en inmunomoduladores.

Puntos Claves En TNBC, la extensa infiltración linfocitaria (TIL) mejoran la sobrevida global y tiempo libre de enfermedad. Solo una minoría de TNBC expresan TIL. La mayor incidencia de TIL en TNBC son causadas por diversas mutaciones genéticas creando nuevos epitopes incrementando así la respuesta inmunitaria adaptativa de celulas B y T. El 70 % de los pacientes TNBC expresan “up regulation” del receptor PD_1 (program dead 1) en la superficie celular de celulas T, y aproximadamente 50 % expresan el PD_L1 (ligando). En ensayos clínicos sobre TNBC metastásicos, el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean los receptores PD_1 y PD_L1 muestran un índice de respuesta global de 20 %, similar a la observada en el melanoma metastásico.

Importancia de los TIL Se sabe que la importancia clínica en la evaluación de TIL en cáncer de mama y particularmente en TNBC, predice una mayor respuesta y sobrevida global con la quimioterapia estándar. Se dice que los tumores con >50 % de infiltración linfocitaria ( llamados LPBC “lymphocyte-predominant breast cancer”) tiene mejor pronóstico. Estudios demostraron una respuesta patológica completa ( con quimioterapia neoadyuvante) del 40 % en comparación a tumores que no presentaban TIL en cáncer de mama. ( OR 1.39, p=0.012).

En TNBC: 3 estudios 256 pacientes se observo que LPBC se asocio a mejoria tanto de sobrevida global ( p=0.036 HR 0.29) como tiempo libre de enfermedad (p=0.018 HR0.29). Y cada 10 % de incremento de TIL disminuye 17 % el riesgo de recurrencia y 27 % riesgo de muerte por enfermedad. 278 pacientes mostraron una sobrevida global a 5 años en 91 % TNBC con LBPC, en comparación 55 % de las que no lo presentaban. Meta analisis de mas de 3000 pacientes con una mediana de seguimiento de 113 meses demostró que: 30 % menor de riesgo de recurrencia( p=0.001) 22 % menor de riesgo de metástasis (p=0.0008) 35 % riesgo de muerte por enfermedad (p=0.0003).

Inmunomoduladores Los anticuerpos monoclonales actúan bloqueando el receptor PD_1 presente en la superficie celular de linfocitos T, incrementando así la respuesta inmunitaria adaptativa antitumoral. LA FDA aprobó 3 nuevos agentes: Ipilimumab que actúa bloqueando el receptor CTLA_4, impidiendo la interacción con CD 28. Nivolumab y pembrolizumab bloquean el receptor PD_1 impidiendo la interacción con su ligando PD_L1. Estudios actuales de investigación se centran en la búsqueda de PD_1 en TIL y los PD_L1 en células tumorales. Los resultados son variables y dependen de los métodos para el reconocimiento de dichas proteínas como así también la calidad de reactivos disponibles para la búsqueda de este tipo de proteínas.

TIL con PD_1 70% TNBC (p<0.001) 25% Otros subtipos En un estudio de 116 pacientes se observo: En TIL 50% PD_1 29 % ambos 45% PD_L1 TIL con PD_1 70% TNBC (p<0.001) 25% Otros subtipos TIL con PD_L1 59% TNBC (p=0.017) 33% Otros subtipos

Que experiencia existe actualmente? El primer ensayo clínico reportado en pacientes con TNBC bajo tratamientos con inhibidores de PD_1 (pembrolizumab) fue en el año 2014, realizado por Nanda y colb, y presentado en San Antonio Brest Cancer meeting. Estudio de fase Ib de 32 pacientes con Cáncer de mama triple negativo recurrente o metastático, con progresión a dos o mas lines de quimioterapia estándar. Fue administrado a dosis de 10 mg/Kg EV cada 14 días, por tiempo indefinido dependiendo de la estabilidad clínica del paciente y sin evidencia de progresión de enfermedad evaluada por RECIST (response evolution criteria in solid tumors) cada 8 semanas. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 18 semanas (7-32).

4% (1 pte) Respuesta completa 15% (4pte) Respuesta parcial Resultados: La respuesta relativa (RR) 19% 4% (1 pte) Respuesta completa 15% (4pte) Respuesta parcial 26 % ( 7 pte) Enfermedad estable Tolerancia 56% presentaron toxicidad, solo 16% grado 3-5. Ninguna muerte por toxicidad.

Conclusiones Los estudios iniciales de terapia inmunológica con estos agentes claramente indican una respuesta clínicamente favorable en TNBC, como las observadas en otros tumores inmunológicos como el melanoma. Esta observación podría permitir incorporar dicha terapéutica al tratamiento estándar de TNBC. El uso de inmunomoduladores en combinación con quimioterapia convencional podrían incrementar aun mas los índices de respuesta. El mejor entendimiento de la inmunopatogenia de los TNBC, puede ser un punto de partida para la futura evaluación y búsqueda en otros subtipos de cáncer de mama que podrían beneficiarse con terapia inmunologica.

Muchas gracias