Los eventos tromboembólicos venosos (ETV) son complicaciones observadas con frecuencia en pacientes oncológicos. Algunos estudios han mostrado una incidencia aumentada a seis en pacientes con cáncer. Los tipos de cáncer con mayor número de ETV son tumores de cerebro, páncreas, pulmon y estómago. Comparado con enfermedad limitada, en la enfermedad avanzada el riesgo es aun más elevado, aumentando más con el inicio de terapia sistémica. La interacción entre cáncer y hemostasis conduce a una activación de las células sanguineas y el sistema de coagulación, causando tromboembolismo clínicamente relevante.

El adenocarcinoma de páncreas es un tipo sumamente agresivo de cáncer, con temprana invasión local, extensión sistémica rápida, y un alto grado de resistencia a la quimioterapia, que causa un porcentaje de fatalidad cercano al 90 %. No sólo los eventos tromboembólicos venosos han demostrado ser un factor pronóstico independiente negativo, también perjudican la calidad de vida, pueden retrasar el tratamiento, conducen a hospitalizaciones más frecuentes y prolongadas, generando gastos adicionales. La anticoagulación profiláctica con heparina para pacientes hospitalizados con cáncer es recomendada en guias internacionales y extensamente aceptado. Sin embargo, el papel de la tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios con cáncer en tratamiento quimioterápico es aun tema de debate.

Hasta la iniciación del estudio, sólo datos de estudios fase II habían sido relatados para pacientes con adenocarcinoma de pancreas avanzado. Este estudio prospectivo y randomizado, fue diseñado para investigar la eficacia de la enoxaparina en la prevención primaria de ETV sintomáticos y su impacto en la sobrevida de pacientes ambulatorios con cancer de pancreas avanzado que inician primera línea de quimioterapia.

Pacientes y métodos Diseño y tratamiento: Estudio prospectivo, abierto, aleatorio Pacientes ambulatorios con CPA tratados con quimioterapia de primera línea fueron asignados a recibir o no enoxaparina según el estado funcional (KPS) y la función renal inicial. Los pacientes con un KPS del 80 % y función renal normal recibieron intensificación de la terapia GFFC (gemcitabina 1 g/m2, fluorouracilo 750 mg/m2, ácido fólico 200 mg/m2, y cisplatino 30 mg/m2 durante los días 1 y 8 cada 3 semanas. Los pacientes con KPS menor a 80 % y/o aumento de creatinina plasmática (mayor a 30 mL/minuto) comenzaron la terapia con gemcitabina 1 g/m2 durante los días 1, 8, y 15 cada 4 semanas.

Los pacientes fueron asignados al uso o no de enoxaparina ( 1 mg/kg diario) subcutánea. Se recomendo la reducción de enoxaparina a 0.5 mg/kg en trombocitopenia grado II ( a / mm3). Después de 3 meses el tratamiento fue seguido con una dosis fija de 40 mg de enoxaparina diaria hasta progresión de la enfermedad. Luego de 3 meses de quimioterapia, todos los pacientes sin progresión de enfermedad recibieron tratamiento con gemcitabina sola durante los días 1, 8, y 15 cada 4 semanas. Se proporcionó terapia antiemética profiláctica y cuidados de apoyo según síntomas individuales y demanda.

Criterios de inclusión: Edad mayor a 18 años Pacientes externos con APC histológicamente confirmado Ningun tratamiento previo KPS mayor a 60 %, Lesión de tumor medible dentro de los 14 días anteriores, ningún ETV dentro de los últimos 2 años Funcion medular suficiente

Criterios de exclusión: Indicación de anticoagulación previa Hemorragia dentro de las 2 semanas previa, ulcera GI o alteración de la coagulación peso de corporal menor a 45 kilogramos Embarazado o lactancia Hipersensibilidad Función renal alterada

Objetivos El objetivo Primario fue la tasa de acontecimientos tromboembólicos sintomáticos dentro de los 3 meses después de la aleatorización. Objetivos secundarios fueron la sobrevida libre de progresión media,, la sobrevida global media, ETV sintomáticos y eventos de sangrado mayor global. En caso de alteraciones sintomáticas con sospecha de ETV se realizaron estudios diagnósticos para confirmar o no la suposición. ETV asintomáticos diagnosticados durante los estudios de rutina fueron excluidos. Hemorragias principales fueron documentadas en el caso disminución del nivel de hemoglobina, la necesidad de transfundir 2 UGRS en los casos de pérdida de sangre y/o la presencia clínica de hemorragia seria.

El analisis final se realizaria luego de 24 ETV sintomáticos o de completar el reclutamiento de 540 pacientes. Resultados Se estudiaron 312 pacientes entre abril de 2004 y enero de No hubo interacción entre la anticoagulación y la asignación de quimioterapia (basada en el estado de funcional y la función renal; P=0.884). La asignación arbitraria fue satisfactoria y los grupos de pacientes fueron equilibrados.

Un total de 32 ETV sintomáticos fueron evaluados: 15 de 152 pacientes en el grupo de observación y 2 de 160 pacientes en el grupo enoxaparina ( HR, 0.12; 95 % CI, 0.03 a 0.52;P= 0.001). Los eventos de sangrado mayor fueron: 5 de 152 pacientes en el grupo de observación y 7 de 160 pacientes en el grupo de enoxaparina ( HR, 1.4; 95 % CI, 0.35 a 3.72; P= 1.0). El porcentaje de ETV sintomático dentro de los 3 primeros meses fue del 10.2 % en el grupo de observación y del 1.3 % en el grupo de enoxaparina (P=0.001); 12 pacientes requirieron tratamiento para previnir 1 ETV sintomático ( 95 % CI, 7 a 28).

El porcentaje de sangrado dentro de los 3 primeros meses fue del 3.4 % en el grupo de observación y del 4.5 % en el grupo de enoxaparina (P=0.641). El porcentaje total de ETV sintomático fue del 15.1 % en el grupo de observación y del 6.4 % en el grupo de enoxaparina ( HR, 0.40; 95 % CI, 0.19 a 0.83; P=0.01). El porcentaje total de sangrado fue del 6.9 % en el grupo de observación y el 8.3 % en el grupo de enoxaparina ( HR, 1.23; 95 % CI, 0.54 a 2.79; P=0.63;).

PFS media fue de 5.42 meses en el grupo de observación y 4.99 meses en el grupo de enoxaparina ( HR, 1.06;95 % CI, 0.84 a 1.32;P=0.64). OS media fue de 8.02 meses en el grupo de observación y 8.51 meses en el grupo de enoxaparina (HR, 1.01; 95 % CI, 0.87 a 1.38; P=0.44). No hubo ninguna correlación entre la incidencia total de ETV y los eventos de sangrado (P=0.798). Los pacientes que experimentaron ETV sintomática tuvieron una OS media de 7.92 meses y los pacientes sin ETV de 8.15 meses.

En los pacientes con sangrado se suspendió el tratamiento con enoxaparina, mientras que los pacientes con ETV fueron tratados con una dosis terapéutica. Tres episodios de sangrado mortal ocurrieron. Dos eventos mayores se produjeron en el grupo con enoxaparina. La incidencia de acontecimientos adversos y hospitalizaciones fue similar en ambos grupos. Ningún paciente experimentó trombocitopenia inducida por heparina.

Discusión Hoy, la mayor parte de los pacientes con ETV severo sobreviven,y la anticoagulación a largo plazo esta asociada con un riesgo anual del 10 % de sangrados y del 20 % de repetición del ETV. Además, son necesarios costosos procedimientos diagnósticos adicionales. El uso eficaz del tratamiento profiláctico, puede prevenir una carga adicional para el paciente y los sistemas de asistencia médica. El rasgo especial del estudio CONKO-004 es la restricción a un tipo de cáncer de riesgo elevado con protocolos de quimioterapia de primera línea predefinidos. La dosis de enoxaparina ha sido discutida en estudios de prevención anteriores, demostrando eficacia y viabilidad en pacientes con enfermedad severa.

La reducción de los ETV sintomáticos fue más alta dentro de los 3 primeros meses, y la ventaja de la prevención primaria fue mantenida una vez que se redujo la dosis diaria de enoxaparina a 40 mg. El estudio no fue impulsado para descubrir condiciones de seguridad para el empleo de enoxaparina, pero se asume que los pacientes con CPA no fueron dañados como consecuencia del tratamiento profiláctico con enoxaparina (P=0.63). CONKO-004 confirma el riesgo elevado de pacientes con CPA. La reducción del riesgo relativo mayor del 80 % como consecuencia del tratamiento con enoxaparina demuestra el potencial de prevención primario. El estudio no apoya la presunción de que ETV seria un marcador de pronóstico negativo con respeto a la sobrevida o a la prolongación de la sobrevida atribuida al uso de HBPM.

El diseño abierto puede haber causado la tendencia de médico y al paciente. Además, el diagnóstico de ETV es con frecuencia establecido sobre síntomas inespecíficos. El estudio fue detenido cuando fue alcanzado el número requerido de acontecimientos para el resultado primario y por lo tanto puede no haber sido suficiente para los objetivos secundarios. El uso del esquema GFFC ofrece la potencial interpolación del estudio con esquemas más recientes ( FOLFIRINOX o Gemcitabina plus nab- paclitaxel)