Allen Miranda Ginecólogo Oncólogo HSJD Enfermedad trofoblástica gestacional Allen Miranda Ginecólogo Oncólogo HSJD

Historia 4 siglos antes de Cristo, Hipócrates describió la mola hidatiforme como hidropesía del útero y la atribuyó al agua insalubre. 1700, Smellie empleó los términos de hidatídico y de mola. Siglo XIX, Velpeau y Boivin, describieron la mola hidatiforme como la dilatación quística de las vellosidades del corion. 1895, Felix Marchand demostró que la mola, y con menor frecuencia un embarazo o aborto normales, precedían al desarrollo del coriocarcinoma. DiSaia. Clinical Gynecologic Oncology. 7th edition, 2007

Historia Principios del siglo XX, Fels, Ehrhart, Roessler y Zondek: exceso de hGC en la orina de pacientes con mola. A finales de los 1940´s Hertz et al reconocieron que los tejidos fetales requerían grandes cantidades de acido fólico. En 1956 Li et al reportaron la primera remisión completa y sostenida de CC con el uso de metotrexate. DiSaia. Clinical Gynecologic Oncology. 7th edition, 2007

Enfermedad Trofoblastica gestacional Abarca un grupo heterogéneo de procesos neoplasicos derivados de trofoblasto y que difieren en la propensión a regresión, invasión, metástasis y recurrencia. Se caracterizan por : Tener un marcador tumoral común, en la gran mayoría de los casos, la β-hCG, Derivar de tejidos fetales. Ser muy sensibles a la quimioterapia.

Enfermedad Trofoblastica gestacional La WHO divide la ETG en: Mola hidatidiforme (parcial y completa). Mola invasiva. Coriocarcinoma. Tumor trofoblastico del sitio placentario. Tumores misceláneos del trofoblasto. Para motivos de discusión, el termino ETG se debe puede utilizar para la mola hidatidiforme (completa, incompleta e invasiva) y el termino NTG para casos de elevación de HCG luego de una mola u otro evento gestacional, enfermedad metastasica o histología coriocarcinoma.

Proliferaciones anormales del trofoblasto Berkowitz. Gestational Trophoblastic disease. 3rd Edition. 2009. Available at www.isstd.org

Coriocarcinoma

Coriocarcinoma Es un tumor altamente maligno y puede ser precedido de cualquier evento gestacional, mas comúnmente de HM (50%). Esta constituido de una proliferación de citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. Hemorragia extensa y necrosis son la norma.

Coriocarcinoma La incidencia en Norteamérica y Europa es de 1 en 30000- 40000 embarazos. En el sudeste asiatico se han reportado incidencias de 1 en 500-3000 embarazos. Se caracterizan por un curso clínico agresivo con metástasis tempranas a pulmón, vagina, cerebro, hígado y bazo.

Patogenesis A pesar de que existe gran interés en la patogénesis de la NTG, existen dificultades para la investigación. Es una enfermedad rara, existen pocos especímenes frescos para estudios moleculares. Cuando se hace el diagnostico de enfermedad trofoblastica gestacional persistente, no hay material para análisis patológico.

Patogenesis

Patogenesis

Mola hidatidiforme

Mola hidatidiforme Las molas hidatidiformes se pueden clasificar en completas o parciales de acuerdo características macroscopicas, histopatológicas y genéticas.

Mola hidatidiforme

Mola hidatidiforme completa

Mola hidatidiforme parcial

Factores de riesgo epidemiologia Edad materna. ≤ 15 o ≥ 40 años. Historia de mola previa. Etnia Genética Factores dietéticos Factores ambientales

Epidemiologia Berkowitz. Gestational Thophoblastic disease. 2nd Edition. 2003. Available at www.isstd.org

Epidemiologia Berkowitz. Gestational Trophoblastic disease. 3rd Edition. 2009. Available at www.isstd.org

Epidemiologia La incidencia reportada varia dramáticamente en diferentes zonas geográficas. En muchos estudios existen sesgos en los cálculos. Incidencia aprox. en USA 1: 1500 embarazos. Los mejores estimados calculan 1:1000 en la mayoría del mundo, y hasta 2 : 1000 en Japón. DiSaia. Clinical Gynecologic Oncology. 7th edition, 2007

Clínica Presentación "clásica" vs presentación actual. Sangrado transvaginal Anemia Hiperémesis gravídica Crecimiento uterino excesivo HTAIE Hipertiroidismo

Presentación Clinica

Presentación clinica

Diagnostico Clínica US HCG

HCG Menczer et al. encontraron niveles por encima de 100000 U/ml en 41% de pacientes con mola completa. De manera similar Genest et al. niveles por encima de 100000 U/ ml en 46 % de pacientes diagnosticas con la misma patología en su hospital. Sin embargo Berkowitz reporto niveles por encima de 100 000 U/ml, en solo en 2 de 30 pacientes con mola parcial.

Manejo del embarazo molar La evacuación por succión es el método de elección en la paciente que desea conservar su fertilidad, independientemente de la edad gestacional. No existe evidencia que la oxitocina aumente el riesgo de embolizacion del trofoblasto. Se debe aplicar RhoGAM® si la paciente es Rh negativo.

Manejo del embarazo molar La histerectomía es una opción razonable en pacientes que no desean conservar la fertilidad, principalmente si son mayores de 40 años. La histerectomía elimina el riesgo de recurrencia local, pero no de metástasis. Se deben compensar las condiciones medicas asociadas previo a la cirugía.

Manejo del embarazo molar La mola completa tiene un riesgo de aprox. 15% de enfermedad local invasiva y 4% de metástasis luego de su evacuación. El riesgo de la mola parcial se estima entre 1 y 6%. Existen factores identificables en la mola completa que incrementan el riesgo.

Factores de riesgo Niveles elevados de HCG Tamaño uterino aumentado Quistes teca luteinicos Edad materna (>40 años ~37% y 50 años ~56%)

Quimioterapia profiláctica Aunque es controversial el uso de QT profiláctica, si ha demostrado reducción en el riesgo de NTG prospectivamente en dos estudios. Reducción entre 47.4% y 14.3%. Su uso principalmente estaría dado en casos de alto riesgo en los cuales no existe la posibilidad de seguimiento hormonal, o la paciente no es confiable.

Quimioterapia profiláctica Su uso rutinario no se recomienda porque: Su uso no exime del seguimiento. En pacientes que subsecuentemente desarrollen NTG, aumenta el riesgo de resistencia. La QT no esta exenta de riesgos.

seguimiento Todas la pacientes se deben seguir con niveles semanales hCG, hasta obtener 3 valores consecutivos normales y luego mensualmente por 6 meses. Se debe deben prescribir métodos anticonceptivos seguros en el periodo de seguimiento. El DIU no se recomienda hasta que los niveles de hCG se normalicen, por el riesgo de perforación, sangrado o infección si existe tumor residual.

NTG

Diagnostico NTG Cuatro o más valores estables de HCG en un periodo de al menos tres semanas; días 1, 7,14, 21. Un incremento de HCG de 10% o mas, de tres valores en un periodo de dos semanas; días 1,7,14. Histología de coriocarcinoma. Persistencia de HCG 6 meses después de la evacuación de una mola*. *Este criterio fue eliminado en la reunión de FIGO de 2007. Kohorn E.I., (2007) Dynamic staging and risk factor scoring for gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Cancer, 17:1–7.

Sitios de metastasis Pulmón (80%) Vagina (30%) Cerebro (10%) Hígado (10%)

NTG Las metástasis tienden a ser hemorrágicas. La biopsia no es ni necesaria ni recomendable. Puede existir manifestaciones clínicas por sangrado de metástasis. ( Eg: hemoptisis, sangrado intraperitoneal, déficit neurológico).

Diagnostico de metastasis Para el Dx de metástasis pulmonares tanto los RX como el TAC con aceptables. Los RX se utilizaran para el conteo de metástasis para asignar el riesgo. Puede existir micro metástasis pulmonares en el TAC, hasta en 40% de pacientes con Rx normales. Relevancia clínica de micro metástasis no esta establecida. Para el Dx de metástasis intraabdominales el TAC es preferible. Para el Dx de metástasis cerebrales la RM es superior al TAC.

HCG fantasma En raras ocasiones la HCG puede persistir elevada, sin que se trate de una NTG. Los niveles usualmente son bajos, pero ocasionalmente se reportan valores tan altos como 300 mIU /mL. Estos falsos positivos resultan de interferencia con anticuerpos heterofilicos. Estos anticuerpos no son excretados en la orina.

NTG quiescente Pacientes que persisten con niveles muy bajos de hCG luego de un embarazo molar o NTG, pero que no tiene evidencia clínica ni radiológica de enfermedad. Se trata de un estado inactivo y la QT no es efectiva. Descrita inicialmente en 2002. Se trata de hCG real, la cual no esta hiperglicosilada. El seguimiento es necesario, ya que 6-10% pueden tener reactivación.

eSTADIAJE

Evaluación pre-tratamiento HC Y EF Cuantificación de hCG Lab: PFH, PFT, PFR, hemograma, Rh. Gabinete: US, TAC, MRI. Medición de hCG en LCR si existe enfermedad metastasica o histología de CC y TAC de cráneo es negativo. Berek. Practical gynecologic oncology. 2005

Manejo de enfermedad de bajo riesgo Incluye pacientes estadio I o enfermedad metastasica con score pronostico <7. Se debe tomar en cuenta deseo de fertilidad. En pacientes con paridad satisfecha, la histerectomía mas un ciclo de QT de agente único esta recomendada.

Manejo de enfermedad de bajo riesgo La QT ayudante se da por tres razones: Reducir el riesgo de diseminación de celulas tumorales viables. Mantener niveles citotoxicos en caso de que diseminen células tumorales viables. Tratar metástasis ocultas presentes la momento de la cirugía. Berek. Practical gynecologic oncology. 2005

Manejo de enfermedad de bajo riesgo La QT se puede dar al momento de la histerectomía sin aumentar el riesgo de sangrado o sepsis. La histerectomía se debe emplear en los casos de PSST, ya que son relativamente quimio resistentes. Berek. Practical gynecologic oncology. 2005

Manejo de enfermedad de bajo riesgo La QT de agente único es la terapia de elección en pacientes que desean conservar su fertilidad. MTX-FA indujo remisión completa en 147/163 pacientes (90.2%) de pacientes estadio I, y ne 15/22 (68.2%) en estadios II y III de bajo riesgo. Un solo ciclo produjo remisión en 132 de estos pacientes (81.5%).

Regimenes de agente unico

Manejo de enfermedad de bajo riesgo En casos refractarios a QT de agente único se debe utilizar terapia combinada. MAC O EMA-CO son alternativas. MAC es preferible debido al riesgo de neoplasias secundarias asociadas al etoposido, incluyendo desarrollo de leucemias en 1%. RR de cancer de leucemia, melanoma, cancer de colon y de mama son 16.6, 3.4 , 4.6 y 5.8 respectivamente.

Manejo de enfermedad de alto riesgo Se deben tratar con QT combinada. El MAC es inadecuado en alto riesgo ya que induce remisión en solo un 50% de pacientes. Las tasas de remisión con EMA-CO se reportan 86-97.3%.

Manejo de enfermedad de alto riesgo En casos refractarios se puede variar el esquema en el dia 8, cambiando por etoposido y platino. EMA-EP indujo remisión en 16/21(76%) pacientes refractarias a EMA-CO.

Embarazos subsecuentes Se pueden esperar desenlaces reproductivos normales. Sumando la experiencia de nueve centros, 2567 embarazos subsecuentes resultaron en 2038 nacidos vivos ( 76.7%), 71 partos pretermino (5.3%), 34 óbitos (1.3%) y 378 abortos espontáneos (14.2%) y 37 malformaciones congénitas (1.8%).

Embarazos subsecuentes Woolas et al. no encontraron diferencia en la tasa de concepción ni en el desenlace tomando en cuenta si se recibió QT única con MTX o combinada.

Embarazos subsecuentes El riesgo de un segundo embarazo molar aumenta entre 1-100 a 1-1000. Luego de 2 embarazos molares el riesgo en una gestación subsecuente es de 15-18%. En estos casos se recomienda US y niveles de hCG a las 6 semanas. Si se han reportado eventos obstétricos adversos en pacientes que conciben en los primeros 6 meses luego de la administración de QT ( Matsui et al, 2004)

Seguimiento de hcg Todas las pacientes con estadios I,II y III se deben seguir con niveles semanales hasta tener niveles normales. Luego mensualmente por un año. Pacientes con estadios IV se siguen de manera similar pero por 24 meses. Tener en cuenta resultados falsamente positivos.(Eg: ensayos que no detecten hCG intacta, hCG fantasma, interacción con LH)

conclusiones

conclusiones Abarca un grupo heterogéneo de procesos neoplasicos derivados de trofoblasto La NTG es altamente curable aun en enfermedad avanzada. Ocurre usualmente luego de un embarazo molar, pero se puede dar luego de cualquier evento gestacional.

conclusiones Presencia de quistes teca luteinicos y útero mayor para la edad gestacional confieren alto riesgo para NTG, hasta un 58%. 20% de las pacientes con mola completa y 3.5 % de las pacientes con mola parcial desarrollan secuelas malignas

conclusiones El tumor del sitio placentario se caracteriza por niveles bajos de hCG a pesar de enfermedad avanzada y por ser quimioresistente. La estratificacion de riesgo en la NTG se hace con la clasificacion de FIGO. El tratamiento de eleccion en bajo riesgo es MTX-FA, el cual tiene cura en mas de 90%.

conclusiones EMA-CO es el tratamiento de eleccion en alto riesgo y es curativo en aprox. 75% de casos. En 80% de los casos los niveles se normalizan luego de 8 semanas, pero pueden tardar hasta 14-16 semanas. La QT de salvamento esta basada en platino y puede ser curativa en la mayoría de casos.