GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA GENÉTICA MÉDICA CANCER DE PRÓSTATA GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA GENÉTICA MÉDICA

INTRODUCCIÓN Próstata: Glándula del hombre La próstata es una glándula que solo tiene el hombre por lo que es un cáncer exclusivo del hombre. La mayoría de las veces, el cáncer de la próstata crece muy lentamente. Los estudios de autopsias demuestran que muchos hombres mayores que murieron a causa de otras enfermedades también tenían cáncer de la próstata, y ni ellos ni sus médicos estaban enterados. No obstante, algunas veces el cáncer de la próstata puede crecer y propagarse rápidamente. Aun con los métodos más nuevos, es difícil predecir cuáles cánceres de la próstata crecerán lentamente y cuáles crecerán rápidamente. Próstata: Glándula del hombre Cáncer exclusivo – Crecimiento lento

EPIDEMIOLOGÍA Más común en Colombia 6,500 casos nuevos Muertes: 3,000 Principal causa de muerte 1/100 enfermos El cáncer de la próstata es el tipo de cáncer más común entre los hombres en Colombia, además del cáncer de la piel. Se calcula que para este año habrá cerca de 6.500 nuevos casos de cáncer de la próstata en Colombia y que alrededor de 3.000 hombres morirán a causa de esta enfermedad. El cáncer de la próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres y sólo la sobrepasa el cáncer gástrico. Aunque uno de cada veinte hombres contraerá cáncer de la próstata durante su vida, sólo uno de 100 hombres morirá a causa de esta enfermedad. El índice de mortalidad del cáncer de la próstata está aumentando en Colombia y se ha triplicado en los últimos 30 años.

TIPOS DE CÁNCER DE PRÓSTATA Casi todos los casos de cáncer de próstata se desarrollan a partir de las células glandulares, es decir, son adenocarcinomas. Otros tipos de cáncer también pueden comenzar en la glándula prostática, incluyendo sarcomas, carcinomas de células pequeñas, y carcinomas de células de transición. Pero estos tipos de cáncer de próstata no son frecuentes. ADENOCARCINOMA – Sarcomas, carcinomas de células pequeñas, carcinomas de células de transición.

FACTORES DE RIESGO Edad: Antecedentes Familiares: Raza: Mayores de 65 Mayor riesgo si padres/hermanos <65 años Raza: Negra (<blancos<asiáticos<indígenas) Diagnóstico en etapas avanzadas De los múltiples factores de riesgo estudiados, los más significativos son los siguientes: Edad. La edad es el factor de riesgo más importante en el cáncer de próstata. Así como es de raro en hombres menores de 45 años, es muy frecuente en mayores de 65 años y aumenta paralelo con la edad. Antecedentes familiares. Por mecanismos aún no establecidos, un hombre tiene mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata si su padre o hermano han tenido esta enfermedad antes de los 65 años y el riesgo se incrementa cuando hay más de un miembro de la familia con antecedentes de cáncer de próstata. El riesgo es mayor si el afectado es el hermano, que el padre. Raza. El cáncer de próstata es más frecuente en hombres de raza negra que en hombres de raza blanca. Además, los hombres de raza negra tienen una mayor probabilidad de ser diagnosticados en una etapa avanzada, y tienen más del doble de probabilidad de morir de cáncer de próstata en comparación con los hombres blancos. Ocurre con menos frecuencia en los hombres asiático-americanos y en los hispanos/latinos que en los hombres blancos. No están claras las razones de estas diferencias raciales y étnicas.

Mayor riesgo de enfermedad agresiva FACTORES DE RIESGO Mayor riesgo de enfermedad agresiva No hay relación Dieta. Algunos estudios sugieren que los individuos que consumen dietas ricas en grasa animal (lácteos) ó carnes rojas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata que aquellos que no las consumen. Además, algunas dietas ricas en frutas y verduras pueden tener efecto protector. Estilo de vida y hábitos. El estilo de vida sana y el ejercicio regular reducen el riesgo y el hecho de fumar lo aumenta. Obesidad. La mayoría de los estudios no han encontrado que la obesidad está asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata en general. Sin embargo, algunos estudios han encontrado que los hombres obesos tienen un menor riesgo de una forma de la enfermedad de bajo grado (menos peligrosa), pero un mayor riesgo de un cáncer de próstata más agresivo. Las razones para esto no están claras. Vasectomía. Algunos investigadores la han tratado de relacionar con el cáncer de próstata pero estudios recientes, definitivamente descartan esta relación. Además de los anteriores, se han estudiado otros factores de riesgo para cáncer de próstata como la actividad sexual, ETS, la hiperplasia prostática benigna hasta el momento y hasta la fecha no hay suficiente evidencia que permita relacionarlos claramente como un factor de riesgo independiente para este cáncer. Mayor riesgo

FACTORES HORMONALES Testosterona: Eunucos: Receptor de andrógenos: Crecimiento celular Eunucos: No desarrollo de cáncer Receptor de andrógenos: CAG (Exón 1) F. Protector: >20 repeticiones Las hormonas endógenas, incluyendo andrógenos y estrógenos, parecen influenciar la carcinogenesis en la próstata. Los niveles altos de andrógenos (hormonas masculinas, como la testosterona) promueve el crecimiento de las células de la próstata, y pueden contribuir al riesgo de cáncer de próstata en algunos hombres. Esta ampliamente comprobado que los eunucos y cualquier individuo con niveles de testosterona castrados antes de la pubertad no desarrollan cáncer de próstata. Algunos investigadores han considerado un rol potencial de la variación genética en la biosíntesis y metabolismo de los andrógenos en el cáncer, incluyendo el rol potencial de la repetición CAG en el exón 1 del RECEPTOR DE ANDRÓGENOS . Esto modula la actividad del receptor lo que puede influenciar el riesgo del cáncer de próstata. Un estudio postulo que una repetición mayor ó igual de 20 repeticiones confiere un factor protector.

FACTORES HORMONALES IGF1 (Factor de crecimiento similar a la insulina): Metabolismo celular  riesgo Protección: Nueces Ratones: tumores 50% más pequeños – 30% crecimiento lento En diversos estudios han notado que los hombres que presentan altos niveles de otra hormona, el factor de crecimiento análogo a la insulina - 1 (IGF1), tienen más probabilidades de padecer cáncer de próstata. IGF-1 es similar a la insulina, pero afecta el crecimiento celular, no el metabolismo del azúcar. Una investigación realizada por la Universidad de California (EEUU) ha mostrado que los tumores de próstata presentes en ratones alimentados con el equivalente a 85 gramos de nueces al día eran un 50% más pequeños y crecían un 30% más lentamente que los tumores de los ratones del grupo de control. Entonces, el IGF1 promueve el desarrollo del cáncer de próstata, pero el consumo de nueces es un factor protector.

FACTORES DE CRECIMIENTO Factores de crecimiento que actúan en la próstata normal y en el cáncer.  En la próstata normal (flechas negras) los factores de crecimiento TGF a, bFGF, KGF,  IGF-I, IGF-II y TGF-ß, secretados por el estroma, actúan de manera paracrina sobre sus receptores ubicados en el epitelio.  El TGF a, IGF-I, IGF-II, bFGF y KGF estimulan la proliferación de las células epiteliales, mientras que el TGF-ß la inhibe. Sin embargo, en el cáncer (flechas rojas) estos factores de crecimiento, actúan de manera autocrina sobre estas células, propiciando los efectos mitogénicos porque disminuye la sensibilidad a los efectos inhibitorios del TGF-ß, potenciándose sus efectos angiogénicos y metastásicos. FOSFOTIROSINA FOSFATASA SHP-1, SOMATOSTATINA Y CÁNCER DE PRÓSTATA. Actas Urol Esp v.28 n.4 Madrid abr. 2004

ALTERACIONES MOLECULARES ASOCIADAS AL CÁNCER DE PRÓSTATA FOSFOTIROSINA FOSFATASA SHP-1, SOMATOSTATINA Y CÁNCER DE PRÓSTATA. Actas Urol Esp v.28 n.4 Madrid abr. 2004

GENÉTICA Cambios hereditarios: Cambios adquiridos: BRCA HPC1/RNASEL 5-10% Cambios adquiridos: Porcentaje restante BRCA HPC1/RNASEL Los investigadores han descubierto que los cambios hereditarios en ciertos genes del ADN pueden causar aproximadamente 5% a 10% de los cánceres de próstata, pero el porcentaje restante, es decir la mayoría de las mutaciones del ADN relacionadas con el cáncer de próstata, no parecen ser heredadas, sino que se forman durante el transcurso de la vida de un hombre, es decir, son adquiridas, secundario a exposición a los factores de riesgo mencionados anteriormente. Entre los genes involucrados estan BRCA1 y 2, y un nuevo gen llamado HPC1/RNASEL del cual hablaremos a continuación.

CÁNCER DE PRÓSTATA HEREDITARIO Existen unos criterios específicos para diagnósticar un cáncer de próstata como uno de tipo hereditario. Con solo uno basta. Los criterios son: Enfermedad diagnósticada en tres parientes en primer grado (padre-hermanos) ó Enfermedad diagnosticada en 2 parientes en primer grado antes de los 55 años ó Enfermedad diagnosticada en parientes de segundo grado por vía materna. Prostate cancer, familial. Orphanet

Hereditary Prostate Cancer 1 (HPC1)/RNASEL Locus 1q25: Enfermedad más temprana Mayor grado tumoral Estadio más avanzado al diagnóstico Endoribonucleasa: Sistema 2-5A/RNAasa Virus relacionado al virus de la leucemia murina xenotrópica (40% canceres) Un estudio sugirió la presencia de un locus de susceptibilidad al cáncer de próstata en el locus 1q25 llamado HPC1/RNASEL. Análisis posteriores demostraron que con la presencia de este gen mutado los pacientes: -Desarrollan la enfermedad a edad más temprana -Tiene un grado tumoral mayor (más severo, más agresivo) -Estadio más avanzado al momento del diagnóstico El gen RNASEL en 1q25 codifica para una endoribonucleasa que es miembro del sistema 2-5A/RNAsa, involucrado en la resistencia del huésped ante los virus, lo que llevo a los investigadores a buscar si había algún virus relacionado con este cáncer. Se identifico el virus relacionado al virus de la leucemia murina xenotropica, cuyo rol en la carcinogenesis sigue siendo incierto, pero esta presente en el 40% de los cánceres con este gen mutado.

Hereditary Prostate Cancer 1 (HPC1)/RNASEL IFN-γ Sistema 2-5A/RNAsa: Este sistema se activa cuando ingresa el material genético de un virus a la célula. Los 2’-5’-oligoadenilatos (2-5A) son producidos a partir de ATP por las sintetizas inducibles por interferon. 2-5A activa la Rnasa L pre-existente, resultado en el clivaje de RNAs en fragmentos simples. A scientific journey through the 2-5A/RNase L system. Cytokine Growth Factor Rev. 2007 18: 381-388

diagnóstico

DIAGNÓSTICO Prueba de PSA (Antígeno Prostático Específico): Prueba de sangre del PSA El antígeno específico de próstata es una sustancia producida única y exclusivamente por las células de la próstata, tanto en normales como en las tumorales, benignas o malignas, cuya función es la licuefacción del semen dentro de los 20 minutos siguientes a la eyaculación. La cantidad de antígeno específico de próstata en la sangre depende de la producción y de la integridad de la próstata como se muestra en la figura arriba. Educación promoción y Prevención en Salud. Laboratorio clínico Hematológico. Cáncer de Próstata. Editora Médica Colombiana S.A. Sexta Ed. 2010

DIAGNÓSTICO Cuando se presenta un cáncer, se altera la estructura de la próstata y como consecuencia sale, «se escapa», una mayor cantidad de antígeno específico de próstata a la sangre. Educación promoción y Prevención en Salud. Laboratorio clínico Hematológico. Cáncer de Próstata. Editora Médica Colombiana S.A. Sexta Ed. 2010

DIAGNÓSTICO IMPORTANTE: otros factores aparte del cáncer pueden hacer que aumenten los niveles de PSA, y su nivel de PSA también aumenta lentamente mientras usted avanza en edad. Los hombres que tengan un nivel de PSA alto necesitarán más pruebas para determinar si en realidad tienen cáncer. Educación promoción y Prevención en Salud. Laboratorio clínico Hematológico. Cáncer de Próstata. Editora Médica Colombiana S.A. Sexta Ed. 2010

DIAGNÓSTICO Examen Rectal Ecografía Transrectal: Examen digital del recto (Tacto rectal –TR) Para hacer el examen digital del recto el médico inserta en el recto un dedo forrado con un guante lubricado para palpar cualquier irregularidad o área anormalmente firme que pudiera ser cáncer. El examen digital del recto es menos eficaz que la prueba de sangre del PSA para detectar cáncer de la próstata, pero algunas veces puede ayudar a detectar tumores cancerosos en hombres con niveles normales de PSA. Por esta razón, se recomienda que se usen tanto el examen digital del recto como el PSA para la detección temprana del cáncer de la próstata. El examen digital del recto también se usa cuando se sabe que un hombre tiene cáncer de la próstata, para ayudar a determinar si el cáncer se ha propagado más allá de su glándula prostática y para determinar si el cáncer ha regresado después del tratamiento. Ecografía transrectal: procedimiento por el cual se inserta en el recto una sonda que tiene aproximadamente el tamaño de un dedo para examinar la próstata. Detección Temprana: PSA + TR

DIAGNÓSTICO Biopsia: Puntaje de Gleason Transrectal Transperineal Bajo: menor probabilidad de diseminación (VS) Transrectal Transperineal Biopsia: Para estudio del tipo histológico y determinación del Puntaje de Gleason; este varía entre 2 y 10, y determina la probabilidad de que el tumor se disemine. Cuanto más bajo es el puntaje, menor la probabilidad de diseminación del tumor. Hay dos tipos de biopsia utilizados para diagnosticar el cáncer de próstata. Biopsia transrectal: extracción de tejido de la próstata mediante la inserción de una aguja fina a través del recto hasta la próstata. Este procedimiento se suele realizar mediante ecografía transrectal para ayudar a guiar la aguja. Biopsia transperineal: extracción de una muestra de tejido prostático mediante la inserción de una aguja fina a través de la piel entre el escroto y el recto hasta la próstata.

TRATAMIENTO

TERAPIA HORMONAL Reducir niveles de andrógenos Usos: Disminución del tamaño Crecimiento lento Usos: Cirugía/radiación no es opción Recidiva Metástasis Terapia hormonal (supresión de andrógenos) La meta de la terapia hormonal es reducir los niveles de las hormonas masculinas o andrógenos, lo que conlleva a que el cáncer se encoja o crezca más lentamente. Sin embargo, la terapia hormonal no cura el cáncer. Tampoco sustituye a los tratamientos dirigidos a curar el cáncer. Generalmente la terapia hormonal se usa en los hombres para quienes otros tratamientos como la cirugía o la radiación pueden no ser una buena opción. También se usa para los hombres cuyos tumores cancerosos se han propagado a otras partes del cuerpo o han regresado después del tratamiento inicial. Si bien la terapia hormonal no cura el cáncer, puede proveer alivio de los síntomas. Algunos médicos opinan que la terapia hormonal funciona mejor si se comienza lo antes posible antes de que el cáncer llegue a una etapa más avanzada; pero no todos los médicos están de acuerdo.

SIPULEUCEL-T Es una INMUNOTERAPIA CELULAR AUTOLOGA, lo que indica que cada dosis se manufactura obteniendo las células del mismo paciente desde la sangre por medio de Leucoferesis (obtención de leucocitos). Para mejorar su respuesta contra el cáncer, estas células son expuestas a una proteína que se encuentra en la mayoría de los cánceres de próstata, unida a una sustancia estimulante del sistema inmune. Después de este proceso, las células son reinyectadas al paciente. Criterio de uso único: tratamiento del cáncer asintomático ó mínimamente sintomático que se ha extendido a otras partes del cuerpo y es resistente a tratamiento hormonal estándar.

PROMOCIÓN Y PREVENCIÓN La Liga Contra el Cáncer Seccional Bogotá recomienda la realización de la prueba sanguínea del antígeno prostático específico (PSA) y un examen digital del recto cada año, comenzando a los 50 años de edad, a aquellos hombres que no tienen serios problemas de salud. Los hombres en alto riesgo, tales como los hombres de raza negra y aquéllos cuyos parientes de primer grado (padre, hermano, hijo) recibieron el diagnóstico de cáncer de la próstata a una edad temprana, deben comenzar a someterse a los exámenes a la edad de 45 años.

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