CONSEJO GENETICO EN LA ENFERMEDAD Dra. Loreto Martorell Genética molecular III Jornada de Steinert Barcelona, abril 2007

Enfermedad hereditaria autosómica dominante Incidencia estimada 1 / 8.000 individuos Distrofia muscular más frecuente en adultos Evolución ± lenta pero progresiva Gran variabilidad en la expresión clínica Trastorno multisitémico

Afectación multisistémica Formas clínicas Musculatura esquelética Musculatura cardíaca Musculatura lisa Sistema ocular Sistema endocrino Sistema nervioso Portador asintomático Forma leve o benigna Forma clásica Forma congénita

La expansión CTG en la DM1 .... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG .... (CTG)20 • El número de repeticiones en la población general, varia entre 5 y 37 copias

La expansión CTG en la DM1 ... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG ... (CTG)200 • Las grandes repeticiones van asociadas a una aparición precoz y una sintomatologia más severa

La expansión CTG en la DM1 .... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG .... (CTG)1000 • Individuos con la forma congénita suelen tener más de 1000 repeticiones

Anticipación y expansión en DM1 84 leve 112 205 160 clásica congénita 2100 730 2100

Confirmación de diagnóstico clínico Diagnóstico molecular de la Distrofia Miotónica PCR Southern-blot Confirmación de diagnóstico clínico Detección de portadores sanos con antecedentes familiares Diagnóstico prenatal

Tratamiento Terapia génica Diagnóstico genético preimplantacional

Tratamiento Estudio del efecto de medicamentos y de nuevos fármacos: Miotonia (mexiletina). Estudio a largo plazo sobre el dolor muscular. Hiperinsulinemia ( uso de Voglibose, Vogli) Sustancias sin ningún beneficio o efecto: Selenio, Vitamina C, baclofen, nifedipina, monohidroato de creatina, testosterona. Sustancias con algún efecto, pero faltan más estudios: Fenitoina, carbamazepina, tocainida, impiramida, DHEA-S. Aún no existe un tratamiento efectivo

Terapia Génica Imprescindible el conocimiento del mecanismo(s) que causan la fisiopatología de la DM. Distintas hipótesis. Estudios “in vitro” focalizados a inducir y reprimir la inestabilidad. Efecto patológico del RNA mutante alterando el procesamiento del RNA de otros genes ( Ej. canales de cloro, receptor de insulina etc.…); pero no explica todo el espectro clínico descrito en la DM.

Diagnóstico Genético Preimplantatorio (DGP) Basado en las técnicas de Fecundación in vitro (FIV)

Riesgos y posibilidades de la FIV y aplicación del DGP Elevada especialización del centro y del personal Estudio genético previo en progenitores. Imprescindible informatividad de la pareja. Manipulación del embrión % de éxito muy bajo En caso de mujer portadora aumenta el riesgo de aborto elevado coste ( no cubierto por la SS) problemas psicológicos (ansiedad, depresión..) ¿evitamos el DP para su confirmación? Síndrome de hiperestimulación ovárica (exceso de folículos, problemas físicos...) aspiración folicular (hemorragias, infección..) embarazo múltiple embarazo ectópico aborto índice de embarazos (20-30%)

Aspectos éticos del consejo genético Consentimiento informado para el estudio molecular. Estudio en menores de edad. Confidencialidad de la información obtenida, tanto a nivel clínico como molecular.