Diagnóstico individualizado utilizando biochips de DNA Dr. Antonio Martinez Progenika Biopharma Pioneering personalized medicine

Todos los seres humanos tenemos los mismos genes.... ¡como no vamos a ser distinto en cuanto a diferentes respuesta a un mismo tratamiento farmacológico o la diferente evolución de un proceso patológico!

Ningún fármaco es perfecto No medicine is perfect. People respond to medicines differently. Some medicines are not effective for some people even when they are properly prescribed. Often doses must be varied and closely monitored to determine the correct dose for a particular patient. Some people experience a serious adverse event when taking a medicine while the majority of patients have no problems at all. - La eficacia varia en los distintos pacientes - Efectos adversos no predecibles en muchos casos Spear (2001) Trends Mol Medicine 7:201-206

Necesidad de una medicina personalizada El fármaco correcto a la dosis necesaria en el paciente adecuado a la dosis necesaria fármaco correcto en el paciente adecuado

Bases de la variabilidad genética …G G T A A C T G… El genoma humano tiene 3 millones de pares de bases …G G C A A C T G... Algunas personas tienen una base distinta en una determinada posición (0,1 % del genoma): Esto es un Single Nucleotide Polymorphism o SNP

Biochip takes months and costs > 2,000 €/patient

Biochip

Base tecnológica N M N Homocigoto Heterocigoto N M

EC y CU son enfermedades muy heterogeneas ...y no podemos predecir su cúrso clínico o el desarrollo de complicaciones !

Disponemos de muchos fármacos para la EC y la CU, pero... -El 20-40% de los pacientes no responde a ellos -Los pacientes presentan con frecuencia EA... ...y no podemos predecir la respuesta a un fármaco / la aparición de complicaciones !

No disponemos de herramientas pronósticas en EII “IBD + Genetics” = 1008 referencias !

¿Por qué un “IBDChip” ? 1) EC y CU son enfermedades muy heterogéneas 2) Hay un importante componente genético en la EII 3) No disponemos de herramientas pronósticas en EII

Factores genéticos - Evidencias ¿Por qué no se ha identificado ningún marcador genético que sea útil en la práctica clínica ? Porque la mayoría de los estudios han analizado el valor predictivo de una mutación... ...y la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son ENFERMEDADES POLIGÉNICAS !

Hipótesis Un test que permitiera el estudio simultaneo de todos los factores genéticos con posible influencia en la EII podría predecir de forma precisa el curso clínico, el desarrollo de complicaciones y la respuesta a fármacos en los pacientes con EC y CU

Validación clínica IBDCHIP 339 EII del Hospital Clinic de Barcelona 149 EII del Hospital Central de Oviedo 51 EII del Hospital Clínico de Santiago de Compostela 40 EII del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza 579 PACIENTES >5 años evolución Definición de “eventos clínicos” relevantes Enfermedad de Crohn Fenotipo fistulizante Enfermedad perianal Resección intestinal Lesión extensa: ileo-colónica o proximal Manifestaciones extraintestinales Resistencia a esteroides Colitis Ulcerosa Colectomía Lesión extensa: pancolitis

Validación clínica IBDCHIP 1) Análisis de la asociación entre cada evento clínico y 61 SNPs / variables clínicas: sexo, edad debut de la EII y hábito tabáquico. 2) Obtención de una función de probabilidad para cada evento: f(x)= a·SNP01 + b·SNP02 + c·SNP03 + …. + y·tabaco +…. 0: fenotipo inflamatorio, 1: fenotipo fistulizante (según la Clasificación de Viena)

Validación clínica IBDCHIP 0 1 1 2 5 10 LR+ 10 f(x)= 0,7457 5 LR+ <10 2 LR+ <5 1 2 5 10 Razón de verosimilitud positiva: LR+ 0,7457 RESULTADO INFORME Información Pronóstica: 1-Fenotipo fistulizante Resultado de la función de probabilidad EC-1: 0,7457 Probabilidad alta de desarrollar el fenotipo 1 LR+ <2 0: fenotipo inflamatorio, 1: fenotipo fistulizante

CU – MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES 1,0 ,8 LR+ 10 Probabilidad alta ,6 5 LR+ <10 Probabilidad moderada Función de probabilidad CU-3 ,4 2 LR+ <5 Probabilidad ligera ,2 1 LR+ <2 Probabilidad mínima 0,0 N = 187 57 1 S60% E95% LR 12,4 1:sí 0:no

EC/CU RESISTENCIA A ESTEROIDES LR+ 10 Probabilidad alta 5 LR+ <10 Probabilidad moderada 2 LR+ <5 Probabilidad ligera 1 LR+ <2 Probabilidad mínima S58% E95% LR 12,1

Aplicación del IBDchip en la práctica clínica 1) Más “precoz”  Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac anti-TNF-) Lograr y mantener la cicatrización mucosa Incidir en la historia natural de la enfermedad  Evitar el desarrollo de complicaciones (fístulas, abscesos, etc)

Aplicación del IBDchip en la práctica clínica 1) Más “precoz”  Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac anti-TNF-) ¿En TODOS los pacientes con EII? 2) Tratamiento individualizado !!!  Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac anti-TNF-) en aquellos pacientes con mayor probabilidad de tener un curso clínico desfavorable y desarrollar complicaciones // En aquellos pacientes con mayor probabilidad de respuesta a dichos fármacos

¿Cuándo desarrollar una herramienta de medicina personalizada de estas características? ¿Cuando podemos abordar un desarrollo genómico de medicina personalizada ? 1) Enfermedades complejas (cáncer, enfermedades autoinmunes, etc) en las que no se puede predecir cómo va a evolucionar el paciente. 2) Con un componente genético importante. 3) Con una amplio panel de tratamientos de elección. 4) Que permita identificar diversos subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento específico, individualizado.

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