Introducción a la Epidemiología de las enfermedades transmisibles Fernando de la Hoz Restrepo. MD MSc PhD Departamento de Salud Publica.

Orígenes y evolución Unas pocas infecciones del hombre podrían haber evolucionado junto con la especie humana desde la escala de primates inferiores. ¿hepatitis B? ¿peste? ¿tifus epidémico? ¿malaria?

Orígenes y evolución Otras seguramente han sido recogidas por las poblaciones humanas de especies animales no humanas desde tiempos prehistóricos (ej: influenza, sarampión, viruela, etc..). Fine P. Infectious disease epidemiology Course. LSHTM. Wolfe N, Dunavan C, Diamond J. Origin of Major human inf diseases.

Orígenes y evolución La mayoría de las infecciones probablemente se originaron en el Viejo Mundo. ¿Mas animales domesticados? ¿Mas densidad de población? ¿Mas cercanía genética con primates? Fine P. Infectious disease epidemiology Course. LSHTM. Wolfe N, Dunavan C, Diamond J. Origin of Major human inf diseases.

Orígenes y evolución Los agentes infecciosos son “organismos vivos” y como tales también evolucionan junto con sus “huéspedes”. Hay muchos ejemplos de variación y de selección natural entre los agentes infecciosos: El cambio antigénico de los virus de influenza. Los organismos que desarrollan resistencia a drogas a través de mutaciones. La selección de cepas de baja virulencia de virus y bacterias tales como la mixomatosis o la misma sífilis.

Orígenes y evolución Las especies huéspedes también pueden evolucionar, en respuesta a la presión seleccionadora de las infecciones por ejemplo la evolución del sistema HLA. Las asociaciones huésped parásito tienden a (evolucionar ) genéticamente hacia una enfermedad menos severa a través de la resistencia incrementada en el huésped y de la patogenicidad disminuida del agente.

¿Que es especial acerca de las infecciones? Importancia. Aun producen una cantidad significativa de la carga de morbilidad en el mundo especialmente en países subdesarrollados. Novedad. Cada año aparecen nuevas infecciones que amenazan el género humano. Entendimiento. Muchos de los mecanismos de producción de la enfermedad de los agentes infecciosos son conocidos. Dinámicas de población. Los agentes infecciosos son agentes vivos con su propia dinámica de población que depende a su vez de la dinámica de población de los huéspedes. Estas dinámicas combinadas permiten la predicción de patrones temporales.

¿Que es especial acerca de las infecciones? Dependencia. En las infecciones transmisibles, la incidencia futura es una función de la prevalencia actual. Inmunidad. El reconocimiento inmunológico de la experiencia de infección puede proveer con un registro histórico de exposiciones pasadas y permite el desarrollo de medidas como la inmunización. Eliminación y erradicación.

Distribución geográfica de algunas enfermedades tropicales desatendidas

20014. Infectious diseases of poverty Table 1 Estimated number of disability-adjusted life years (DALYs) (in thousands) by IDoP Infectious diseases of poverty Estimated DALYs (in thousands) Neglected tropical diseases Viral: Dengue 1, 243 Rabies 2, 297 Protozoan: Human African trypanosomiasis 1, 346 Chagas disease 499 Leishmaniasis 3, 754 Helminth: Cysticercosis/Taeniasis 503 Dracunculiasis – Echinococcosis 600 Food borne trematodiasis 665 Lymphatic filariasis 2, 740 Onchocerciasis 564 Schistosomiasis 3, 971 Ascariasis 1, 254 Trichuriasis 630 Hookworm disease 3, 159 Bacterial: Buruli ulcer Leprosy 215 Trachoma 308 Yaws Tuberculosis 42,240 HIV/AIDS 95,226 Malaria 55,414 Source: Bhutta Z et al 20014. Infectious diseases of poverty

Términos relacionados con la medición del evento. Tasas de reproducción de casos. Es el número promedio de casos secundarios que son atribuibles a un solo caso de infección. En una situación endémica, la “tasa neta de reproducción de casos” debe ser en promedio de 1, En una situación epidémica esta “tasa” debe ser mayor de 1. El objetivo de un programa de control es reducir la tasa neta de reproducción por debajo de 1.

Términos relacionados con la medición del evento. Dinámica de las infecciones. El riesgo de infección en una comunidad es una función de la prevalencia de casos infecciosos y la cantidad y el patrón de mezcla dentro de la población. “Principio de acción de masas”, la incidencia es una función del producto del numero de casos infecciosos por el número de susceptibles.

Tiempo de generación de la infección Point of infection Symptoms Incubation Latent Infectious Recovered/immune Generation time 0 7 14 Time Units Tiempo que transcurre entre la infección y el momento en que el paciente se vuelve infeccioso. Es importante para estudiar los tiempos en la cadena de transmisión.

Términos relacionados con la medición del evento. Micro parasitos versus macro parasitos. “micro parásitos” (virus, bacterias y protozoos) “macro parásitos” (helmintos y artrópodos). Los micro parásitos no solo no se pueden ver con el ojo desnudo sino que están presentes en tales cantidades que es imposible contarlos y por lo tanto la enumeración focaliza sobre el conteo de las personas infectadas. Los macro parásitos, pueden ser contados. La distribución de macro parásitos dentro del huésped está típicamente altamente desviada, unos pocos huéspedes portan muchos parásitos o muchos huéspedes tienen unos pocos parásitos.

Microparasitos Son aquellos con una forma de reproducción directa dentro del huésped. Tasas de reproducción altas, pequeño tamaño y vida muy corta. El numero de parásitos dentro del huésped no tiene importancia Infecciones de naturaleza transitoria en general

Microparasitos MODELO COMPARTIMENTAL Virus, bacterias y algunos protozoos caen dentro de esta categoría El comportamiento de la dinámica de transmisión para los microparásitos puede estudiarse dividiendo a la población huésped en un MODELO COMPARTIMENTAL

Modelo compartimental a= tasa de reproducción del huésped b= tasa a la cual muere el huésped α= tasa adicional de muerte inducida por el microparasito 1/v= Duración promedio en el estado de infectado 1/γ= Duración promedio en el estado de inmune Birth a a a Infected Y(t) v Immune Z(t) Suscept X(t) β b α +b b Death Death Death γ

Macroparásitos Aquellos que no tienen una reproducción directa dentro del huésped. Mayoría de helmintos y artrópodos. Mayor tamaño y mayor período de generación de la infección.

Macroparásitos Los macroparasitos nunca se distribuyen aleatoriamente. Generalmente una pequeña parte de la población acarrea la mayor parte de los macroparasitos

Macroparásitos La respuesta inmune es de corta duración y tiende a desaparecer cuando los parásitos son removidos del huésped. Esto lleva a que los huéspedes se puedan reinfectar continuamente. La cantidad de parásitos que acarrea el huésped se vuelve importante porque determina la cantidad de huevos que pone una hembra, el efecto patógeno en el huésped, la respuesta inmune, la tasa de muerte del parasito, etc..

Modelo compartimental Birth of hosts as a function of i Infection or birth of parasites Infection or birth of parasites Infection or Birth of parasites n (x) n (1) n(i) n(0) Death of parasites Death of parasites Death of parasites Deaths of hosts as a function of i γ n(0,1,i,x)=No huéspedes con 0,1,i,x No parásitos

Numero reproductivo básico (Ro) Micro parásitos: Numero promedio de infecciones secundarias producidas cuando se introduce un individuo infectado en una población huésped. Se asume que toda la población es susceptible.

Numero reproductivo básico (Ro) El numero de infecciones secundarias será proporcional: A la probabilidad de que los contactos dentro de la población sean con un individuo susceptible. A la duración del periodo de infección Al numero de contactos que tenga la persona contagiada A la probabilidad de que el individuo sea contagioso.

Numero reproductivo básico (Ro) Ro> 1. Condición para que un parasito se establezca dentro de una población. Tasa reproductiva efectiva (R)= Rox. x= fracción de la población huésped que es susceptible

Numero reproductivo básico (Ro) Tasa reproductiva efectiva (R)=1. Lleva a condiciones de equilibrio (endemia). Cuando la población esta en equilibrio (R=1), la relación entre Ro y x se vuelve util para estimar Ro: Rox=1 Ro=1/x

Numero reproductivo básico (Ro) La expresion Ro= 1/x facilita el calculo de Ro a partir de estudios serologicos en diferentes poblaciones. Para ser usada apropiadamente, la presunción subyacente es que la población se mezcla de manera homogénea.

Numero reproductivo básico (Ro) Para macroparasitos Ro= Numero promedio de hijas que una hembra madura produce a traves de su vida. ¿Porque los parásitos no crecen indefinidamente?

Numero reproductivo básico (Ro) Mecanismos de control de la población parasitaria dependientes de la densidad: Disminución del numero de huevos. Aumento en la tasa de muerte de los parásitos. Saturación de la tasa de transmisión. Muerte del huésped.

Numero reproductivo básico (Ro) Situaciones especiales: Crecimiento exponencial de las poblaciones de parásitos o de la tasa de enfermedad: Sarampión en poblaciones no inmunes. Reparasitacion en poblaciones sometidas a terapia con antiparasitarios. HIV en etapas iniciales.

Numero reproductivo básico (Ro) Expresión del Crecimiento exponencial de los casos en los inicios de la epidemia. P(t)=P(0)exp(Λt). P(t)=numero de casos en el tiempo t P(0)= numero de casos en el tiempo 0 Λt= tasa de crecimiento de la epidemia.

Numero reproductivo básico (Ro) Para microparasitos y macroparasitos Λt depende de Ro y del tiempo de vida del parásito. (D). Λt= (Ro -1)/D En Microparasitos D=Duración de la infecciosidad. En Macroparasitos: D= duración promedio de la vida de un adulto

Numero reproductivo básico (Ro) Umbral de huéspedes susceptibles: Es el numero de huéspedes necesario para desencadenar una epidemia en una población. En algunas circunstancias Ro es linealmente proporcional a: Ro=N/Nt N= total de la población Nt= valor del umbral. Cuando N>Nt hay riesgo de que se desencadene una onda epidemica

Numero reproductivo básico (Ro) Umbral de huéspedes susceptibles: Para las infecciones de transmisión sexual el concepto de umbral es diferente, dependiendo de la tasa de adquisición de nuevos compañeros sexuales mas que de N. Persisten en poblaciones con bajas densidades de huéspedes con alta promiscuidad. El umbral de huéspedes es reemplazado por un umbral del numero promedio de compañeros sexuales.

Numero reproductivo básico (Ro) Umbral de huéspedes susceptibles: En general: Micro parásitos necesitan de grandes poblaciones para persistir. (Sarampión 300.000 susceptibles). Esto es debido a que los microparasitos tienen vida corta, mecanismos de transmisión de baja eficiencia (necesitan contacto directo).

Numero reproductivo básico (Ro) Umbral de huéspedes susceptibles: En cambio: Los Macro parásitos necesitan poblaciones de poca densidad. Debido a que: viven mas tiempo, sus formas de transmisión son muy eficientes (usan vectores o estadios intermedios de desarrollo que duran bastante tiempo)

Numero reproductivo básico (Ro) Transmisión directa e indirecta a) Transmisión directa. Ro depende solo de un factor de transmisión T1

Numero reproductivo básico (Ro) Transmisión directa e indirecta b) Transmisión indirecta. Ro depende de dos factores de transmisión T1 y T2. T1 es el factor de transmisión del huésped definitivo al intermediario. T2 es el factor de transmision del huesped intermediario al definitivo

Numero reproductivo básico (Ro) Transmisión directa e indirecta c) Transmisión indirecta complicada con estadios sexuales. Se necesita que el huésped tenga una pareja de parásitos (hembra y macho). Si T2 es pequeño, baja probabilidad de transmisión del intermediario al definitivo, Ro = T1(T2)2

“Protección de rebaño” Es el efecto que tiene una vacuna en comunidades. Se refiere al efecto protector que tiene no solo sobre los vacunados sino también sobre los que no lo están. Se produce al disminuir la probabilidad de contacto entre contagiosos y susceptibles.

“Protección de rebaño” Al vacunar, la tasa efectiva de reproducción de la infección (R) se reduce: de R = Rox. a R=Ro(1-p) Donde (1-p) es la proporcion de personas que no se vacunan o permanecen susceptibles.

Si Ro es igual a 4, cada nuevo infectado dará origen a cuatro mas en cada periodo de (t).

Si una fracción de la población es inmune, 75%, solo 25% de los contactos llevará a una nueva infección. Rn=Ro(s)=4(0,25)=1,0

“Protección de rebaño” Si Ro (1-p) es menor de 1 la infeccion no sera capaz de mantenerse en la poblacion y la infeccion podra controlarse, eliminarse o erradicarse.

Aproximación al valor de la inmunidad de rebaño. Microparásitos L= Average life expectancy A= Average age of infection D= Duration of maternal antibody Ro= Basic Reproductive Number= L/A-D po= Proportion to be vaccinated = 1-1/Ro

R values for hepatitis B in Colombia and proportion of people to be vaccinated to reach eradication 65 40 0.8 1.65 30% 55 25 2.3 50% 45 15 3.16 70%

Valores de Ro para algunas infecciones comunes. Sarampión: 5 a 17. Tosferina: 10-18. Varicela: 7-12. Difteria: 4-5.

Valores de Ro para algunas infecciones comunes. Fiebre escarlatina: 5-8. Paperas: 7-14. Rubéola: 6-16 VIH: 2-12

Valores de Ro para países desarrollados y en desarrollo. Caso VIH Inglaterra: 2-5 (HSH) Kenya: 11-12 (mujeres TS) Uganda: 10-11 (Hombres heterosexuales)

Ro y medidas de control Ro= p*c*d p= probabilidad de transmisión por contacto. c= contactos por unidad de tiempo. d= duración de la infecciosidad.

Ro y medidas de control Ro= p*c*d p= condones, acyclovir, zidovudina c= educación, habilidades de negociación. d= búsqueda de contactos (tamizaje, consejeria), tratamiento, adherencia al tto, accesibilidad a los servicios.

Términos relacionados con la medición del evento. Estabilidad e inestabilidad. Los sistemas epidemiologicamente estables tienen mecanismos de transmisión que son muy eficientes y pueden mantener los niveles del agente muy por encima de los niveles básicos de subsistencia. Estos sistemas se manifiestan básicamente por patrones constantes de incidencia ( que también pueden ser cíclicos) y son relativamente resistentes a los esfuerzos de control y de erradicación.

Términos relacionados con la medición del evento. Los sistemas epidemiológicos inestables tienen mecanismos de transmisión que son apenas suficientes para mantener al agente infeccioso. Estos sistemas se manifiestan típicamente por patrones de incidencia irregular y son relativamente fáciles de controlar y de erradicar.

Tipos de transmisión Reservorio en tierra-- humano Ejemplos: Histoplasmosis, tetanos Reservorio animal---- humano Zoonosis: rabia, brucelosis.

Tipos de transmisión Animales --humanos Humano--humano Ejemplos: Ciclozoonosis: teniasis Virus: Influenza Humano--humano (indirecta mediada por vectores) Malaria, dengue.

Tipos de transmisión Humano-- humano Humano----humano (Indirecta mediada por fomites) Ejemplos: cólera, tifoidea Humano----humano (Directa. Contacto o transmitida por el aire) Influenza, ITS

Modelo compartimental

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas Daniel Bernouilli. 1760. Método matemático para evaluar la efectividad de las técnicas de variolización. Aplico el modelo de la tabla de vida para calcular cual seria el numero de años salvados si se introducía la vacuna de la viruela.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas William Farr. 1840. Ajustó una curva normal a los datos de mortalidad por viruela de Inglaterra y Gales. Propuso la “Ley de las Epidemias” que establecía que las epidemias se diseminaban exponencialmente. Es decir empezaban lentamente, se incrementaban rápidamente y caían a medida que disminuían los susceptibles.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas John Brownlee. 1906. “Estudios estadísticos en inmunidad: La teoría de una epidemia”. Ajustó series de Pearson a una larga serie de epidemias con el fin de estudiar los factores que explicaban la recurrencia de epidemias de sarampión y de peste.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas Hamer W. 1906. Estudió las causas de que las epidemias de viruela recurran. Postuló que el curso de una epidemia depende de la tasa de contactos entre susceptibles e infecciosos. “Principio de acción de masa” La tasa neta de diseminación de una infección es proporcional al producto de la densidad de susceptibles por la densidad de individuos infecciosos.

Categorias en el modelo de Hamer Susceptibles Infectados Susceptible are those people who can catch the disease. Infected are those people who have the disease.

A is the number of new borns added to the populations. Las asunciones hechas en el modelo de Hamer son las siguientes: “Los susceptibles se renuevan permanentemente a traves de los nacimientos.” La tasa de renovacion se representa por a. a Susceptible X Infected Y A is the number of new borns added to the populations.

“La tasa de nuevos casos es proporcional al numero de susceptibles y al numero de enfermos” X Infected Y bXY Meaning that b*x*y is the number of people removed from susceptibles and added to infected.

Modelo de sarampion de Hamer a tasa de incremento de susceptibles b es la tasa de transmision c es la tasa de remocion de recuperados a, b, y c son mayores de 0. “El numero de personas que se recobran de la enfermedad es proporcional al numero de enfermos” a Susceptible X Infected Y bXY Meaning that c*y is taken away from the infected group. Modelo de sarampion de Hamer dX/dt = a - bXY dY/dt = bXY - cY cY

“Se asume que la contagiosidad de los no recuperados en un periodo determinado, es similar para todo el periodo. ” “Las personas que se recuperan de la enfermedad son inmunes y no contribuyen mas a la diseminacion de la enfermedad.”

Values for Constants a = 2200 b = 1 / 300000 c = 1 / 2 These are the constants determined by Hamer to be used in his model.

Modelo de sarampion de Hamer dX/dt = 2200 - (1 / 300000)XY dY/dt = (1 / 300000)XY - (1 /2)Y Model with constants substituted in.

Solutions to Hamer’s Model Using Mathematica, the solution to these equations resulted in this graph. The top graph is the number of susceptibles, and the bottom graph is the number of infected.

Number of Suceptibles Here is the number of susceptibles by itself. Notice that the equation is damped and eventually levels off.

Number of Infected Here is the number of infected. Notice it is also damped and levels off. This was not an accurate picture of the measles epidemic of London because it consistently had as large a number of infected each time that there was a resurgence of the disease.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas Ronald Ross. 1908. Trasladó ese principio a un modelo de tiempo continuo para explicar los principios dinámicos de transmisión de malaria.

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas Kermack and McKendrick. 1927. Desarrollaron el modelo compartimental para microparasitos y a partir de ahí la teoria del umbral.

El modelo Kermack and McKendrick X= numero de susceptibles Y= numero de enfermos Z= numero de personas que se recuperan (removidos de la población) β= Parámetro de transmisión λ= Tasa de remocion de inmunes

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas “Teoría del umbral”. “Unos pocos individuos infecciosos que se introduzcan en una comunidad solo darán lugar a una epidemia si el número de individuos susceptibles está por encima de un cierto valor crítico” Tasa de remoción Umbral (threshold)= Tasa de transmisión

Historia de la epidemiología matemática en enfermedades infecciosas En años mas recientes se ha variado el foco de estudio desde el uso de modelos probabilísticas y estocásticos hacia modelos deterministicos. Tópicos de estudio: La diseminación espacial de las enfermedades, la investigación de los mecanismos que explican la recurrencia de las epidemias, la importancia de la heterogeneidad en la transmisión de algunas ITS, extensiones de la teoría del umbral.