FARMACOCINÉTICA CLÍNICA CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMIA TEJIDO PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS ADMINISTRACIÓN L A D M E FARMACODINÁMIA UNIÓN RECEPTOR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO DEGRADACIÓN INTRACELULAR COMPETITIVA [RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de las drogas. BIOTRANSFORMACIÓN: Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico.

OBJETIVOS Individualización del régimen de dosificación Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidad Resistencia al tratamiento Respuesta ineficaz Intoxicaciones

FARMACOCINETICA

ka D APLICACIÓN ORGANISMO CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS Vd C kel jarabe Tiempo Concentración APLICACIÓN ORGANISMO CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS D Vd C kel D = dosis administrada Vd = vol. de distribución C = conc. en plasma Kel = cte. de eliminación Ka = cte. de absorción ka

Parámetros farmacocinéticos después de una administración p.o. Concentración al pico (Cmax) 4,5 4 Tiempo al pico de la Concentración (tmax) 3,5 3 2,5 Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Concentración plasmática (µg/ml) 2 1,5 Vida media de eliminación (t1/2) 1 0,5 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v. 9 8 7 6 Volumen de distribución (Vd) Concentración plasmática (µg/ml) 5 4 3 Depuración Cl 2 t1/2 AUC 1 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h)

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100 Fármaco i.v. AUC i.v. Concentración Plasmática Fármaco p.o. AUC oral Tiempo

METABOLISMO DE PRIMER PASO (INTESTINAL, HEPÁTICO)

BIODISPONIBILIDAD Definición: Grado y velocidad Parámetros farmacocinéticos: AUC0-∞ (µg.h/mL), Cmax (µg/mL), tmax (h) Utilidad: Permite establecer si el fármaco alcanza niveles suficientes para producir un efecto.

FACTORES INVOLUCRADOS EN EL PROCESO DE ABSORCIÓN Variaciones de absorción a lo largo del tracto G.I. Velocidad de vaciado gástrico Metabolismo G.I. Edad y variaciones individuales (sexo, peso). Enfermedades. Motilidad y flujo sanguíneo a nivel G.I. Efecto del alimento e ingesta de fluidos.

DISTRIBUCIÓN Vd = Dosis/C [l/kg, l/m2] C = Dosis/Volumen Transporte de un fármaco por todo el organismo. Volumen hipotético en el cual el fármaco se esta distribuyendo C = Dosis/Volumen Vd = Dosis/C [l/kg, l/m2]

DISTRIBUCIÓN Vd = Unión a proteínas plasmáticas Vd t 1/2 Unión a proteínas tisulares Vd t 1/2

DISTRIBUCIÓN

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN Flujo sanguíneo: Unión a proteínas: Interacciones farmacológicas:

Excreción: Fármaco sin modificar ElIMINACIÓN Excreción: Fármaco sin modificar Metabolismo hepático: Fármaco modificado

TUMOR Toxicidad Sistémica Inactivación Fármaco Fármaco Inactivación Eliminación Toxicidad sistémica Citotoxicidad TUMOR

Metabolito (Activo, Inactivo) METABOLISMO Fármaco original Metabolito (Activo, Inactivo) (hidrosoluble)

Sitio más importante del metabolismo

Fármacos antineoplásicos metabolizados por CYP P450 Tegafur 2B6 Ciclofosfamida Ifosfamida 2C8 Paclitaxel 2C9 2C19 Talidomida 2D6 Tamoxifen 3A4 Etopósido Tamoxifén Docetaxel

PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO DEL METABOLISMO La Depuración plasmática total y la Depuración renal Volumen teórico de plasma que se esta limpiando del fármaco por unidad de tiempo. Depuración = Eliminación Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]

VIDA MEDIA (t1/2) Tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad. t1/2 = Eliminación t1/2 = ln2 /Kel [min, h]

t1/2 D y t1/2 Elim

El objetivo de una terapia farmacológica es: lograr niveles sanguíneos del fármaco que sean suficientes para producir el efecto deseado y mantener estos niveles mientras dure el tratamiento

Dosis Múltiples (p.o.)

Dosis Múltiples (i.v.)

Dosis Fijas Repetidas (p.o.)

Concentración al estado estacionario del fármaco

Tiempo para alcanzar un estado estacionario (Css) Estabilidad no es alcanzada inmediatamente. Puede tomar varias horas o días. Absorción Eliminación Tiempo para alcanzar Css 3.3 t1/2

B = Administración en “bolus” intermitente 300 mg cada 8 horas 0 8 16 24 32 40 48 5 10 15 20 25 A B Tiempo (h) Concentración de teofilina (mg/L) A = Infusión intravenosa continua; velocidad de administración de 37.5 mg/h B = Administración en “bolus” intermitente 300 mg cada 8 horas

Infusión intravenosa y administración tipo “bolus” de Teofilina Velocidad de administración Concentración al edo. estacionario (Css) = ----------------------------------- CL - Infusión intravenosa continua de 37.5 mg/h - Administración en “bolus” intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de administración (dosis/intervalo de administración) Los parámetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; t1/2=8 h. En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L. El margen terapéutico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)

FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA FARMACOCINÉTICA EDAD: Recién Nacidos, niños, ancianos. FACTORES FISIOLÓGICOS: Sexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporal FACTORES GENÉTICOS: Polimorfismos genéticos FACTORES PATOLÓGICOS: Insuficiencia renal, hepática y cardiovascular. FACTORES AMBIENTALES: Que alteren el metabolismo. FACTORES CLÍNICOS: Interacciones farmacológicas, técnicas depurativas, cirugía, etc.

POBLACIONES ESPECIALES PACIENTES PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA, RENAL, O CARDIACA PACIENTES CON RESPUESTAS ANÓMALAS A DOSIS CONVENCIONALES

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN POBLACIONES PEDIÁTRICAS (PERIODO NEONATAL) ABSORCIÓN * Incremento de pH * Reducción de la motilidad G.I. DISTRIBUCIÓN * Incremento de agua corporal total * Reducción de % albúmina METABOLISMO * Menor proporción de enzimas EXCRECIÓN * Menor flujo renal * Menor GFR (20-40% adultos)

ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN POBLACIONES GERIATRICAS * Disminución de agua corporal total y extracelular * Disminución de la función renal * Disminución de la capacidad de biotransformación * Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS * Incremento o disminución del volumen de distribución * Disminución en la velocidad de eliminación * Gran variabilidad interindividual

EMBARAZO Implicaciones Farmacocinéticas ABSORCIÓN METABOLISMO * Reducción de la motilidad G.I * Alteraciones a nivel hormonal * Disminución de la absorción DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN * Incremento de peso y contenido graso * Incremento del flujo renal * Incremento del gasto cardiaco * Incremento de la filtración * Reducción de albúmina glomerular * Aumento en el Vd

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los mecanismos de biotransformación originan modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son usualmente sustancias más hidrosolubles. La Biotransformación se divide en 2 Fases: FASE I: Fase de Funcionalización (Oxidación Reducción). FASE II: Fase de Conjugación.

FASE I: FUNCIONALIZACIÓN Consisten en reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos funcionales. reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados: a) inactivación b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad tóxica.

FASE I REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos, también en menor grado, en la mitocondria. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos. FASE II REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren en el hígado y otros tejidos.

REACCIONES DE OXIDACIÓN CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. Ubicación: en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia. Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE FUNCIÓN MIXTA: Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato. Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para formar agua por acción de un donante de electrones externo.

REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit P-450)

TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS

FASE II Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco. Ocurren generalmente en hígado aunque también en otros tejidos.

REACCIONES DE CONJUGACIÓN Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con: GLUTATIÓN METILO (METILACIÓN) RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS

FUNCIÓN RENAL EDAD FGR (ml/min) 1-10 días 15-45 1 mes 30-60 6 meses 50-100 1 año 80-120 1-70 años 80-140 70-80 años 70-110 80-90 años 45-85

GRACIAS