Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana Facultad “Enrique Cabrera” TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CON GLIVEC EN PACIENTES RESISTENTES O INTOLERANTES AL INTERFERÓN  RECOMBINANTE. Autor: Dr Edgardo E. Espinosa Estrada. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Residente de 3er año de Hematología. Tutor: Dr. Edgardo E. Espinosa Martínez. Especialista de 2º Grado en Hematología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Asesores: Dra. Marianela Estrada del Cueto. Dra. en Ciencias Biológicas. Profesor Titular y Consultante. Investigador Titular. Dra. Maura Wade Mateo. Especialista de 2º Grado en Bioestadística. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Trabajo para optar por el título de Especialista de 1er Grado en Hematología. Noviembre 2008

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad clonal de las células madres hematopoyéticas en la cual una traslocación recíproca, t(9;22)(q34;q11) da lugar a la formación del cromosoma Philadelphia (Ph) y crea un nuevo gen fusionado BCR-ABL INCIDENCIA : 1-2x100 000 habitantes/año 15% de las leucemias del adulto. Edad: frecuente 45-55 años 1ra patología con alteración cromosómica que se relaciona con la leucogénesis. TERAPIAS EMPLEADAS: Citorreducción; supresión no específica de la hematopoyesis. Transplante de médula ósea. 1996: medicamentos inhibidores de Tirosin kinasa (diana) 1999: 1er ensayo clínico con glivec

OBJETIVOS GENERAL Evaluar la respuesta al tratamiento con Glivec en pacientes con LMC resistentes o intolerantes al INF  recombinante. ESPECÍFICOS Evaluar la respuesta hematológica, citogenética y molecular al tratamiento con Glivec en pacientes con LMC resistentes y/o intolerantes al INF  recombinante. Comparar la sobrevida global (SG) de nuestros pacientes con los grupos históricos con INF/Citosar y Glivec primera y segunda línea. Comparar la SG y la sobrevida libre de eventos (SLE) de nuestros pacientes desde el inicio con Glivec con los que utilizaron este tratamiento como droga de primera y segunda línea. Conocer las reacciones adversas al tratamiento con Glivec en pacientes con LMC que previamente recibieron INF  recombinante.

MATERIAL Y METODO Pacientes adultos con LMC Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica resistentes o intolerantes al INF-r atendidos en IHI y en otros servicios del país. Período: abril del 2003 hasta julio del 2008. Estudio retrospectivo y longitudinal. Recolección de datos: Revisión de las historias clínicas. Criterios de inclusión: Pacientes adultos que se encontraban en fase crónica al inicio de la enfermedad y al comienzo con glivec y que recibieron previamente tratamiento con INF-recombinante. Presencia de reordenamiento del gen BCR/ABL. Presencia del cromosoma Ph+. Que cumplan con los criterios de resistencia o intolerancia al IFN  recombinante. Criterios de exclusión: Pacientes que iniciaron la enfermedad en fase acelerada o en crisis blástica. Enfermos que recibieron diversos esquemas terapéuticos previo o posterior al tratamiento con INF  recombinante.

Criterios Efectos Adversos. v3.0. CRITERIOS EVALUADOS PARA EL CAMBIO DE TRATAMIENTO DE INF -r POR GLIVEC TIPO DE RESISTENCIA INTOLERANCIA HEMATOLOGICA CITOGENETICA 1. Toxicidad grado 3 ó 4, hematológica o no hematológica y que persista por un mes o más. INCancer. Criterios Efectos Adversos. v3.0. Agosto 2006. Ausencia de RHC a los 6 m de tratamiento. 2. Recaída con conteo de leucocitos igual o mayor a 20x109/l. 1. Ausencia de RCM en 12 m. 2. Recaída con 36-65% de incremento de metafases Ph+. 3. Se eleven a 66% o más después de haber alcanzado una RC completa, mayor o menor. RHC: respuesta hematológica completa; RCM: respuesta citogenética mayor; RC: respuesta citogenética.

CRITERIOS DE EVALUACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON GLIVEC HEMATOLOGICA CITOGENETICA RHC 1. Leucocitos < 10 x 109/L; diferencial normal. 2. Plaquetas < 450 x 109/L. 3. No células inmaduras en periferia. 4. No síntomas de enfermedad; no esplenomegalia RHP Alguna respuesta, excepto para: 1. Presencia de células inmaduras. 2. <50 % de reducción del conteo de plaquetas pre tratamiento > 450 x 109/l. 3. Reducción de la esplenomegalia menos < 50 %. RCC: 0 % Ph + en 20 ó más metafases analizadas. RCP: 1 a 35% Ph + en 20 ó más metafases analizadas. RCM: incluye los pacientes con RCC y RCP. RCm: 36 a 65% Ph+ en 20 ó más metafases analizadas. RHC: respuesta hematológica completa; RHP: respuesta hematológica parcial; RCC: respuesta citogenética completa; RCP: respuesta citogenética parcial; RCM: respuesta citogenética mayor; RCm: respuesta citogenética menor.

Respuesta hematológica al glivec como droga de segunda línea en los pacientes con leucemia mieloide crónica. RHC – respuesta hematológica completa RHP – respuesta hematológica parcial

Respuesta citogenética al tratamiento con glivec como droga de segunda línea en pacientes con leucemia mieloide crónica. RCm – respuesta citogenética menor RCC – respuesta citogenética completa RCM – respuesta citogenética mayor m - meses

Respuesta molecular al tratamiento con glivec como droga de segunda línea en los pacientes con leucemia mieloide crónica. NRM – no respuesta molecular RM INF – respuesta molecular con interferón  recombinante RM G – respuesta molecular al Glivec RM – G + recaída – respuesta molecular al Glivec y recaída Evaluados: 39 pacientes RT-PCR cualitativo

SOBREVIDA GLOBAL A LOS 5 AÑOS Sobrevida global de pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con Glivec como droga de segunda línea desde el inicio de la enfermedad hasta julio del 2008. SOBREVIDA GLOBAL A LOS 5 AÑOS GRUPO % Italiano INF/Ara. C Francés INF/Ara. C Glivec. 1ra línea. Druker y cols. Glivec. 2da línea. Kantarjian y cols. (4 años) Grupo estudio. IHI 68 70 89 86 90.7

SOBREVIDA GLOBAL A LOS 3 AÑOS Sobrevida global con Glivec en pacientes con leucemia mieloide crónica resistentes o intolerantes al interferon  recombinante. SOBREVIDA GLOBAL A LOS 3 AÑOS GRUPO % Glivec 2da línea. Kantarjian y cols. Estudio IHI 92 91.2

SOBREVIDA LIBRE DE EVENTOS A LOS 3 AÑOS Sobrevida libre de eventos desde el inicio del tratamiento con glivec en pacientes con leucemia mieloide crónica resistentes o intolerantes al interferon  recombinante. SLE: Sobrevida libre de eventos SOBREVIDA LIBRE DE EVENTOS A LOS 3 AÑOS GRUPO % Glivec 1ra línea. Druker y col (5 años) Glivec 2da línea. Kantarjian y cols) Estudio IHI Glivec 2da línea. Lucas y cols. 83 90 81.8 51

Sobrevida global en pacientes resistentes o intolerantes al interferon  recombinante desde el inicio del tratamiento con glivec según índice pronóstico de Sokal. BR: bajo riesgo RI: riesgo intermedio RA: riesgo alto SG: sobrevida global P=0.012

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS Reacciones adversas al tratamiento con glivec en pacientes con leucemia mieloide crónica resistentes o intolerantes al interferon alfa recombinante. MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS n % No reacciones 21 48.8 Cefaleas 2 4.7 Dolores óseos y/o musculares 10 23.3 Vómitos Edemas Vasculitis Hipopigmentación de la piel 9 20.9 Lesiones eritematosas Nódulos subcutáneos 5 11.6 Úlceras orales 1 2.4 Síntomas generales 3 7.0 Acroparestesia Fiebre Hirsutismo Diarreas Parotiditis MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS Anemia hemolítica autoinmune 6 14.0 Manifestaciones hemorrágicas 4 9.3 Trombocitopenia Anemia Bicitopenia Aplasia

CONCLUSIONES En la mayoría de los pacientes se logró la respuesta hematológica completa. El mayor por ciento de respuesta citogenética mayor y completa se alcanzó a los 18 y 24 meses de evolución respectivamente. El 74.3% no mostraron respuesta molecular al Glivec y el 5.1% ya presentaban respuesta molecular antes de comenzar este tratamiento. La sobrevida global (SG) desde el inicio del tratamiento fue de 90.7%, 83.3%, 82.6% y 78.9% a los 5, 6, 7 y 8 años de evolución, respectivamente.

CONCLUSIONES 5. La SG y sobrevida libre de eventos (SLE) a los 3 años de iniciada la terapia con Glivec fue de 91.2% y 81.8% respectivamente. 6. Se observó diferencia significativa en la SG y el índice pronóstico de Sokal durante el tratamiento con Glivec. 7. Las reacciones clínicas adversas más frecuentes al Glivec fueron; dolores óseos, musculares o ambos y las hematológicas; anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia. 8. El Glivec es un método terapéutico eficaz como droga de segunda línea en pacientes con LMC resistentes o intolerantes al INF  recombinante.

AGRADECIMIENTOS Espinosa Martinez E, Ávila Cabrera O, Ramón Rodríguez L, Izquierdo Cano L, Hernandez Padrón C, Pavón Morán V, Hernández Cabezas A, Amor Vigil AM, Lavaut Sánchez K, Estrada del Cueto M, Bencomo Hernández A, Wade Mateo M, Aponte Espinosa F1, Díaz Durán CV2, Carnot Úria J2, Cristo Pérez V2, Alonso Mariño OL3, Fernández Ávila JD4, Paneque Contreras I5, Cruz Tamayo F6, Laguna Salvia L6, de la Uz Ruesga B7. Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Servicio de Hematología de los Hospitales Provinciales de Pinar del Río1, La Habana2, Villa Clara3, Cienfuegos4, Las Tunas5, Holguín6 y Santiago de Cuba7. Cuba.