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La incidencia global de melanoma se mantiene en aumento, con una alta mortalidad asociada a enfermedad metastásica. A nivel mundial, se diagnostican anualmente 132.000 nuevos casos de melanoma y se estima que 48.000 personas mueren a causa de enfermedad avanzada en el mismo periodo. Ipilimumab demostró mejoría en OS, al comparase con un control de vacunas en pacientes con melanoma metastásico tratados previamente, así como en pacientes no tratados previamente que recibían de manera concomitante Dacarbazine. 2 2

Los inhibidores BRAF y MEK (Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib) son agentes aprobados como monoterapia, ya que se han asociado con una mejoría en la supervivencia en comparación con la quimioterapia. Sin embargo, la mediana de duración de la respuesta es menos de 1 año. Recientemente, una combinación de agentes anti-BRAF y anti-MEK se asoció a una mayor tasa de respuesta y mayor duración de la misma, en comparación con las monoterapias anti-BRAF. Sin embargo, el uso de estos agentes se limita al 40% de los pacientes (mutación BRAF V600). Dacarbazina se asocia con una mediana de OS de 5,6 a 7,8 meses y se mantuvo hasta hace poco tiempo como una terapia comúnmente usada en pacientes con melanoma no tratados previamente y sin mutación BRAF 3 3

Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas + placebo cada 3 semanas. n 210 Criterios de inclusión: 18 años o más, ECOG de 0 o 1, y la disponibilidad de tejido tumoral para el análisis de biomarcadores PD-L1. Criterios de exclusión: Metástasis cerebrales activas, melanoma uveal, y una historia de enfermedad autoinmune grave. Pacientes que recibieron previamente terapia adyuvante no fueron excluidos. Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas + placebo cada 3 semanas. n 210 Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 a recibir Dacarbazina 1g/m2 cada 3 semanas + placebo 2 semanas. n 208 El tratamiento continuó hasta que no hubo progresión de la enfermedad, o un nivel inaceptable de efectos tóxicos. End point primario: OS. End points secundarios: PFS, tasa de respuesta objetiva y la expresión de PD-L1 como un biomarcador predictivo de la OS. 5 5

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La razón más frecuente de interrupción fue la progresión de la enfermedad. En 96 pacientes (46,6%) para el grupo Nivolumab, y 175 (85,4%) para el grupo Dacarbazina Posterior a la interrupción del tratamiento, 63 pacientes (30,0%) para el grupo nivolumab y 114 (54,8%) para el grupo dacarbazina recibieron terapia sistémica, más comúnmente ipilimumab 8 8

La mediana de OS no se alcanzó en el grupo Nivolumab y fue 10,8 meses (95% intervalo de confianza [IC], 09.03 a 12.01) en el grupo Dacarbazina. La tasa general de supervivencia a 1 año fue 72,9% (IC 95%, 65,5-78,9) para Nivolumab y el 42,1% (IC del 95%, 33,0-50,9) para Dacarbazina. La mediana de PFS fue de 5,1 meses (IC del 95%, 03/05 a 10/08) para Nivolumab y 2,2 meses (IC 95%, 2.1 a 2.4) para dacarbazina. 9 9

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subgrupo PD-L1 positivo Independientemente del estado PD-L1, los pacientes tratados con Nivolumab habían mejorado la OS en comparación a los pacientes tratados con Dacarbazina. En el grupo Nivolumab, la mediana de OS no fue alcanzada independientemente del estado PD-L1. En el grupo Dacarbazina, la mediana de OS fue ligeramente mejor en el subgrupo PD-L1 positivo (12,4 vs 10,2 meses) Nivolumab 52.7 % Dacarbazina 10.8 % subgrupo PD-L1 positivo Tasa de respuesta objetiva Nivolumab 33.1 % Dacarbazina 15.7 % subgrupo PD-L1 negativo 11 11

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DISCUSIÓN Este trabajo mostró un beneficio en la OS con el uso de Nivolumab en comparación con Dacarbazina, en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos. Dacarbazina fue elegida como comparador, ya que constituía el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con melanoma BRAF no mutado Cuando se planificó el estudio en 2012, Ipilimumab no había sido aprobado para su uso como tratamiento de primera línea en la mayoría de regiones fuera de Estados Unidos. Está en curso un estudio fase 3 adicional (CheckMate 067), que evalúa el tratamiento Nivolumab + Ipilimumab vs Ipilimumab solo, en pacientes previamente no tratados. 14 14

DISCUSIÓN El presente estudio muestra que Nivolumab se asocia con una alta tasa de respuesta, un tiempo medio de respuesta rápida (2,1 Meses), y una respuesta prolongada. Aunque la población objetivo de este estudio fue restringida a pacientes sin mutación BRAF, estudios previos han demostrado que Nivolumab tiene una actividad clínica similar independientemente de la mutación BRAF. El estado PD-L1 no parece ser por si solo útil en la selección de pacientes para iniciar tratamiento con Nivolumab En cuanto al perfil de seguridad, Nivolumab se asoció con un bajo riesgo de efectos tóxicos de alto grado. 15 15