Infecciones por subtipos no-B del VIH Vicente Soriano Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III, Madrid

Subtipos del VIH VIH-1 GRUPO O VIH-1 GRUPO N SIV VIH-2 VIH-1 GRUPO M Subtipo G Subtipo F Subtipo E Subtipo D Subtipo B Subtipo A Subtipo H 0.1 U46016 U52953 L41177 AF005496 U51190 M62320 K03455 U63632 M27323 M22639 U54771 L03698 L22085 AF005494 U88825 U88826 VIH-1 GRUPO O Subtipo C Subtipo J AJ249239 Subtipo K

del virus “A” y del virus “B” Formas recombinantes Virus recombinantes VIH-1 “A” VIH-1 “B” Linfocito T CD4+ VIH-1 con RNA del virus “A” y del virus “B” 43 CRFs www.hiv.lanl.gov

HIV-1 subtypes worldwide

Origin of the AIDS pandemic in Congo All the earliest AIDS cases from 1959 to the epidemic in 1979 are found in that area. Nearly all have been confirmed by serum testing. The earliest pre-epidemic and epidemic of HIV-1 group M took place around that region. In 1978 the HIV-1 rate per 100,000 was 15 in Kinshasa; 20 in Burundi; and 16 in Rwanda. All subtypes of HIV-1 group M are found in Congo and also the highest number of recombinants. Worobey et al. Nature 2008; 455: 661

17,8% fueron por subtipos no-B del VIH-1. Inmigración y VIH en España De 1736 nuevos diagnósticos del VIH realizados en el Hospital Carlos III (2000-2008) 17,8% fueron por subtipos no-B del VIH-1. 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2000-2002 2003-2005 2006-2008 Españoles S. Americanos Africanos Subtipos no-B del VIH-1 A. Treviño. CROI 2009, Abstract 456.

Implicaciones clínicas de los subtipos del VIH Diagnóstico Monitorización Interpretación de resistencias Tropismo viral Respuesta al tratamiento antirretroviral Vacunas

Diagnóstico serológico Elevada sensibilidad y especificidad. Los métodos de enzimoinmunoanálisis (EIA) de 4ª generación, Ag + Ac, facilitan y mejoran el diagnóstico. El WB permite realizar un diagnóstico correcto de la infección por VIH en la gran mayoría casos

Diagnóstico serológico y subtipos

Monitorización de la CV NucliSens EasyQ® HIV-1 COBAS TaqMan HIV-1 Abbott Real Time™ Versant® HIV-1 RNA bDNA Laboratorio Biomerieux Roche Diagnostics Abbott Molecular Diagnostics Siemens Medical Solutions Método Real Time NASBA Real Time RT-PCR Real Time PCR Bdna Secuencia diana gag pol ( integrasa) pol Tipo de muestra Plasma, DBS, tejidos Plasma, DBS Plasma, LCR Volumen muestra 0,01-2 ml 0,5-1 ml 0,2-1 ml 1 ml Método de detección Molecular beacons Sondas TaqMan Sondas fluorescentes Quimioluminiscencia Rango detección (copias/ml) 30-3.000.000 30-10.000.000 40-10.000.000 50-500.000 Tiempo de procesamiento 4 h 6 h 20 h Extracción automática EasyMAG COBAS AmpliPrep M2000sp – Cuantificación válida VIH-1 grupo M y VIH-2 subtipo A VIH-1 grupo M VIH-1 grupos M, N y O

Resistencias y su interpretación Los mutaciones y los patrones de resistencia en los diferentes subtipos del VIH siguen mayoritariamente los principios del subtipo B. Sin embargo, la variabilidad genética determina que algunas mutaciones sean más frecuentes en función del subtipo y/o que la barrera genética difiera de un subtipo a otro.

Resistencias a NRTIs: K65R Subtipo B Subtipo C La secuencia de nucleótidos determina el desarrollo de algunas mutaciones de resistencia de forma preferencial, incluso cuando la variabilidad basal no condiciona cambios de aminoácidos Invernizzi et al. Abstract 628. CROI 2009

Natural NNRTI Resistance HIV-2 and HIV-1 group O display naturally changes at codons 181 and 190, that confer high-level resistance to NNRTI.

Resistencias a IP Clavel et al. NEJM 2004: 350; 1023

Prevalence of TPV and DRV resistance mutations in patients infected with B and non-B subtypes 1.364 genotipes: Non-B subtypes (n=186): 137 drug-naive and 49 PI-experienced Distribution as follows: 4 A, 11 C, 12 CRF01_AE, 72 CRF02_AG, 1 CRF06, 1 CRF07_BC, 5 CRF11, 17 CRF12_BF, 5 CRF14_BG, 12D, 10F, 34G, 2 H. Subtype B (n= 1178): 285 drug-naive and 893 PI-experienced Poveda et al. AIDS 2008

Higher rate of specific TPV-resistance mutations in drug-naive patients infected with non-B clades Subtype B Non-B subtypes 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Frequency of TPV resistance mutations (%) L V I 13 K MRV E 35 DGKN M 36 ILV 54 MAV G 61 DEGHN H 69 IKNGR 89 IMRTV 33 F Poveda et al. AIDS 2008

Susceptibility to TPV and DRV in 29 drug-naive individuals infected with non-B subtypes

Reduced TPV-susceptibility in some F subtypes FC to TPV T12N, K14R, I15V, L19I/M, K20R, E35D, M36I, R41K, R57K, L63T, E65D, I72T, G73G/D, T74S, L89M 2.7 I15V, G17D, K20R, E35D, M36I, R41K, R57K, Q61N, E65D, I72T 2.1 Poveda et al. AIDS 2008 Prevalence of TPV mutations in subtype F, PI-naive specimens from the Stanford Database: K20R: 34% E35D: 94% M36I: 95% L89M: 69% “Subtype F viruses appear less susceptible to TPV than subtypes C, CRF02_AG, and G” Abecasis et al. Antivir Ther 2006

R N T H P K C S I G A F Y E D Q G/A Tip Stem

Outcomes on ART in Resource-Limited and Industrilized Countries 2009 Outcomes on ART in Resource-Limited and Industrilized Countries Mathias Egger Posters 94-97, 142, 143.

West, Central & East Africa North America South America West, Central & East Africa Western Europe Asia South Africa

Vacunas y Subtipos El control real de la pandemia del SIDA es dependiente del desarrollo de una vacuna preventiva efectiva. La diversidad genética del VIH-1 representa una de las mayores dificultades para alcanzar este objetivo. Aunque existe reactividad cruzada en la respuesta inmune frente a diferentes subtipos, la amplitud de esa respuesta es limitada. Uno de los desafíos mayores en el desarrollo de vacunas frente al VIH depende de la capacidad para incorporar la diversidad genética del virus, elicitar una amplia gama de anticuerpos neutralizantes y generar una respuesta efectiva CD4/CD8.

VIH-2

VIH-2 en España (n=206) Edad media: 41 años (2- 84 años) Sexo: 136 varones Origen: 38 (18%) nativos 152 (80%) sub-saharianos Ruta de infección: 141 (88%) heterosexual; 12 homosexual 4 ADVP; 1 vertical Coinfecciones: 22 (10%) VIH-1; 1 HTLV-1M; 1 HTLV-2 Subtipos: 45 A 5 B

VIH-2 - Distribución geográfica Barcelona 56 Madrid 40 Galicia 12 Gerona 5 San Sebastián 8 Canarias 9 Tarragona 2 Valencia 6 Alicante 5 Lérida 4 Burgos 1 Oviedo 1 Málaga 2 Vitoria 1 Rioja 1 Valladolid 4 Zaragoza 3 Cáceres 2 Baleares 5 Navarra 3 León 3 Almería 12 Toledo 1 Guadalajara 2

HIV-2 summary HIV-2 infection in Spain remains mainly confined to immigrants from endemic regions. Overall, lower virological efficacy and poorer CD4 restoration in HIV-2 vs HIV-1. Lack of activity of NNRTI and entry inhibitors. PI susceptibility: SQV > ATV > DRV > LPV Only residual for fAPV and TPV. Good activity of raltegravir. Viral load reliable only for HIV-2 clade A. Drug resistance mutations in HIV-2 are selected at the same positions than in HIV-1 but at different frequencies. Caution in dually infected HIV-1 & HIV-2 patients.

Agradecimientos Laboratorio Clinica Carmen de Mendoza Pablo Rivas Ana Treviño Lourdes Anta Eva Poveda Carolina Garrido Miguel Arredondo Clinica Pablo Rivas Dolores Herrero Eugenia Vispo Pablo Barreiro Pablo Labarga FIPSE RIS Fundación IES ACHIEV2E

Prevalence of HIV-1 non-B subtypes 12 21 33 4.4% period 2000-2003 80 76 156 10.1% period 2004-2007 drug-naive (n=730) antiretroviral-experienced (n=1569) Total patients (n=2299) No. time 225 519 744 505 1050 1555 De Mendoza et al. ARHR 2009; 25: 967-72.

Distribution of non-B subtypes (n=189) in the study population. C D F1 G H J U CRF01_AE CRF02_AG CRF061_cpx CRF07_BC CRF11_cpx CRF12_BF CRF13_cpx CRF14_BG CRF16_A2D 5 1 12 9 8 33 4 2 11 79 No. De Mendoza et al. ARHR 2009; 25: 967-72.

Drug resistance mutations in antiretroviral-naive HIV-1 individuals 98 82.6 B subtype (n=638) % Non-B subtype (n=92) 65 64 22 22 18 12 12 12 6.2 5.7 5.7 2 1.9 1 TAMs V179A/D/E/I L10R/I/F/V/C I13V K20R/M/I/T/V M36I/L/V G73C/S/T/A L89V/M/I NRTI NNRTI PI

Drug resistance mutations at the RT in ARV-experienced HIV-1 patients. NRTI B subtypes (n=1472) Non-B subtypes (n=97) % K65R L74V NNRTI TAMs 49 30 4 3 5.2 7 Q151M 1.5 1 M184V K103N 34 21 5 11 V106A/M 19.4 9.1 V179A/D/E/I 37 41

Drug resistance mutations at the protease in ARV-experienced patients % Non-B subtypes (n=97) B subtypes (n=1472) De Mendoza et al. ARHR 2009; 25: 967-72.