Fisiología Hepática Gómez Hernán 2013

ESTRUCTURA

El lóbulo hepático es la unidad funcional del hígado

La mayor parte de aporte de sangre es venosa 25% gasto

La unidad funcional básica del hígado es el lóbulo hepático La unidad funcional básica del hígado es el lóbulo hepático. Se construye alrededor de una vena central, que se vacía en las venas hepáticas y después en la vena cava. 1100ml de sangre fluyen desde la vena porta a los sinusoides hepáticos c/min y unos 350 ml adicionales desde la arteria hepática dando un total de 1450 ml /min, aproximadamente el 29% del GC IRRIGACIÓN DEL HÍGADO: 70% es sangre venosa (viene de vena porta cargada de nutrientes) y 30% es de arteria hepática (O2 al hígado)

FUNCIONES HEPÁTICAS: 1) RESERVORIO DE SANGRE 2) DEFENSIVAS 3) METABÓLICAS 4) ALMACENAMIENTO 5) DETOXIFICANTE 6) HEMOSTÁTICA 7) ENDÓCRINA 8) REGULACION DE LA Tº 9) INMUNOLÓGICA 10) SECRETORA

1) RESERVORIO DE SANGRE El hígado es un órgano venoso grande y expansible y ante un aumento de la volemia puede almacenar mas sangre para restablecer el valor normal; ó ante una disminución de la volemia puede ceder sangre para compensar la falta. En el caso de una insuficiencia cardíaca congestiva derecha, se expande y puede almacenar 0,5-1L de sangre extra en las venas y senos hepáticos

2) DEFENSIVAS Acción llevada a cabo por las células de Kupffer,(macrófagos que recubren los senos venosos hepáticos) que mediante fagocitosis ayudan a retirar microorganismos patógenos y antígenos que traspasan las defensas del intestino para ingresar a la sangre porta.

3) Metabolismo de GLÚCIDOS: GLUCOGENOGÉNESIS GLUCÓLISIS VÍS DE LAS PENTOSAS GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGENOLISIS El hígado contiene glucosa-6-fosfatasa y puede liberar GLC a la circulación por lo tanto es el principal órgano regulador de la glucemia.

Metabolismo de LÍPIDOS: β-Oxidación de Ac. Grasos Biosíntesis de Ac. Grasos, fosfolípidos colesterol y ácidos biliares Formación de cuerpos cetónicos Síntesis de VLDL y HDL

Metabolismo de AMINOÁCIDOS: Biosíntesis de proteínas Degradación de AA (transaminaciones y desaminación del glutamato) Ciclo glucosa- alanina Formación de urea

4) ALMACENAMIENTO: Vitamina A Vitamina B12 Acido fólico Vitamina D Vitamina K Hierro

5) DETOXIFICANTE: El hígado elimina sustancias tanto exógenas (fármacos, alcohol, toxinas en gral) como endógenas( NH3 , bilirrubina, etc). Xenobiótico: Compuesto ajeno a un organismo que, al ingresar a éste, bloquea, potencia o modifica la acción de las sustancias naturales propias de dicho organismo. Acción amplia sobre el sistema hormonal y sobre actividad de diversas proteínas. Por lo general se trata de sustancias con efectos deletéreos; hay que modificarlos y eliminarlos.

La biotransformación de xenobióticos tiende a inactivarlos, es decir a suprimir su capacidad para actuar sobre procesos biológicos y a obtener productos más polares, de mas fácil excreción por vía urinaria o intestinal. Las reacciones a las cuales son sometidos los compuestos endógenos de eliminación y exógenos comprenden oxidaciones, conjugaciones, reducciones e hidrólisis.

Se la divide en 2 (dos) fases: Constituyen oxidaciones y reducciones de compuestos alifáticos y eliminados como CO2; sustancias aromáticas y esteroides son inicialmente hidroxilados y también pueden haber modificaciones de grupos funcionales. Estas reacciones rédox son catalizadas por oxidasas no específicas integrantes del sistema microsomal, requiere NADPH y O2, la fuente primaria de electrones es NADPH ,vía NADPH- citocromo P450 reductasa y flavoproteínas.

FASE 2: Corresponde a las conjugaciones donde la sustancia a ser eliminada, que a veces ya ha sufrido previa modificación por rédox o hidrólisis, es combinada con un compuesto natural como por ej. ácido glucurónico, glicina, cisteína, ornitina, glutamina , acetato , sulfato, volviéndolo POLAR. Ej: El ácido glucurónico interviene en reacciones de conjugación en forma activa, el UDP-Glucurónico catalizada por UDP-glucuronil transferasa como en el caso del metabolismo de la bilirrubina

Función detoxificante Funciones del hígado Función detoxificante y excretora

Funciones del hígado Función excretora

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

El metabolismo de la bilirrubina y posterior eliminación por vía biliar como glucurónido de bilirrubina es un ejemplo de la fase 2 del proceso detoxificante donde pasamos de una bilirrubina insoluble unida a albúmina a una soluble y fácilmente eliminable. Ictericia: Color amarillo de la piel y mucosas por depósito de Brr (mayor a 2.5 mg/dl)

6) HEMOSTÁTICA: Factores procoagulantes Factores anticoagulantes Sistema fibrinolítico Factores K dependientes ( 2,7,9,10, proteína C y S) 7) ENDÓCRINA: Síntesis de sustrato de renina Metabolización de hormonas, principalmente las esteroideas

8) El hígado regula la temperatura ya que al aumentar el metabolismo corporal, aumenta la temperatura 9)El hígado en presencia de citokinas pro inflamatorias (IL-1,IL-6 y TNF-α) libera Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) solubles que son reactantes de fase aguda: Proteína de unión a Manosa (MBL):Estructura similar al componente C1q del sist. del complemento, reconocen residuos de Man, Glc-Nac, Glc, fucosa y Man-NAc de microorganismos y activan el sist. del complemento por la vía de las Lectinas Proteína C Reactiva (PCR): Une con alta afinidad residuos fosfocolina presente en polisacáridos de virus, bacterias, hongos y parásitos; una vez reconocido su ligando es capaz de unir C1q e inducir la activación del complemento por la vía Clásica

Conducto biliar interlobular Cond. Hepático Izdo y dcho HÍGADO-Sistema hepático BILIAR HEPATOCITOS Canalículos Conducto biliar Conducto biliar interlobular Cond. Hepático Izdo y dcho Cond. Hepático común + Cond. Cístico Colédoco Conducto pancreático LUZ DUODENAL Vías extrahepáticas Flujo de BILIS: Sale del hígado Entra al intestino

Bilis Composición: Bicarbonato Ácidos biliares Derivan del metabolismo del colesterol Hepatocitos: ác. biliares principales ( ác. cólico, y quenodexosicólico) Intestino: ác. biliares secundarios litocólico y desoxicólico ( provienen de los primarios por acción de las bacterias deshidroxilantes) Los ác. Biliares se segregan conjugados con glicina y taurina ( sales biliares hidrosolubles) Composición: Bicarbonato Ácidos biliares Pigmentos biliares (BRR) Lecitina Colesterol, Ca++ Ig A Bilis

Funciones del hígado Función secretora FORMACIÓN DE BILIS CCK + Conductos biliares: líquido acuoso rico en bicarbonato ( volúmen bilis) CCK Secretina BILIS Vesícula biliar ( extrae agua y sales) Concentración bilis (5-20 veces) Duodeno (250-1500 ml/día) Hepatocitos: ácidos biliares colesterol lecitinas pigmentos biliares líquido isotónico Concentración electrolítica ~ plasma + Alcalina pH=7,8-8,6 Menos alcalina pH=7 –7,4 Entre ingestas: BILIS HEPÁTICA

Circulación Enterohepática de la bilis Colesterol Ác biliares principales Sales biliares Electrolitos añadidos Los ácidos biliares vuelven al hígado por la circulación portal (94%) Vesícula biliar Almacenamiento y concentración de bilis entre ingestas Absorción activa de ácidos biliares Duodeno yeyuno íleon I.grueso Heces Emulsión y Formación de micelas Digestión y absorción de grasas grasas

ENZIMAS Son macromoléculas (en su mayoría proteínas) que catalizan reacciones químicas, buscan un camino alternativo de menor Ea, y de ésta manera aceleran la reacción sin provocar un cambio en el ΔG total. Isoenzimas: Son formas físicamente distintas de una enzima, catalizan la misma reacción biológica con distinta afinidad por el mismo sustrato; además son el resultado de la expresión de distintos genes Ej: LDH: H4, H3M, H2M2, HM3 Y M4 HEXOQUINASA: I, II, III Y IV (glucoquinasa)

Clasificación: 1) Enzimas 2) Enzimas ÓRGANO ESPECÍFICO CITOSÓLICA UBÍCUAS EXTRACELULAR (producida y excretada) CITOSÓLICA INTRACELULAR MITOCONDRIAL

Marcadores Bioquímicos •GOT (transaminasa glutámicooxaloacética) ó ASAT (Aspárticoaminotransferasa) •GPT (transaminasa pirúvicooxaloacético) ó ALAT (Alaninoaminotransferasa) •FAL(fosfatasa alcalina) •GGT(glutamiltransferasa) •5´N (5´Nucleotidasa) •Bilirrubina •Tiempo de Protrombina o Actividad de Protrombina •Albumina •Otros : glucosa , colesterol, etc.

TRANSAMINASAS (GOT, GPT) GOT: Marcador de necrosis hepatocelular. Es 40% mitocondrial y 60 % citoplasmática. Indica lesión profunda. Presente en: Hígado, Músculo cardiaco y esquelético (el ejercicio muscular intenso provoca elevaciones de GOT),Riñones, Cerebro, Páncreas, Células sanguíneas. Hacer diagnóstico diferencial Sensible, pero poco especifica.

TRANSAMINASAS (GOT, GPT) GPT: Marcador de necrosis hepatocelular. Es 100 % citoplasmática Más específica del hígado. Indica lesión superficial y difusa

NIVELES DE GOT y GPT Muy sensibles para detectar necrosis hepatocelular de bajo grado. Poca correlación con la extensión de la necrosis hepatocelular. Pueden ser normales o casi normales en el contexto de la cirrosis hepática. En Cirrosis y Fallo Hepático sus valores pueden disminuir cuando quedan pocos hepatocitos viables

CONCLUSIONES Las transaminasas NO son marcadores de reserva funcional hepática. Son marcadores de necrosis hepatocelular. La reserva funcional mide analíticamente mediante la bilirrubina, la albúmina y el tiempo o la actividad de protrombina.

Patrón bioquímico de Lesión Hepatocelular La lesión de los hepatocitos hace que se eleven en sangre los marcadores típicos, varias veces por encima de su valor normal •GPT y GOT……… Aumentadas •Índice de Rittis: relación GOT/GPT El aumento del índice indica necrosis hepática En la hepatopatía alcohólica GOT/GPT>2. La mayoría del resto de etiologías GPT>GOT. En hepatopatía no alcohólica, GOT/GPT>1 sugiere cirrosis hepática. Causa mas común de LH: Hepatitis agudas Aum. de GOT y GPT + Ictericia Aum. de BRR + Aum. de FAL y GGT + Dosaje de Ac y Ag virales

Patrón bioquímico de Insuficiencia Hepatocelular Acá hay una falla de todas las funciones del hígado: EXCRESION , DE SINTESIS Y METABOLICAS: Aum. de la BRR directa: No hay excreción Aum. De la BRR indirecta: Cuando la insuf. es muy severa, el hepatocito ya no conjuga Dism.de la Alb: En general disminuyen todas las proteínas de síntesis hepática Aumento del TP: No se fabrican los factores de coagulación. No hay corrección con administración de Vit K. Dism. de GLC y COL: En estados avanzados , el hígado no mantiene la homeostasis de Glc, ni produce Colesterol.

BIBLIOGRAFÍA: GUYTON·HALL: Tratado de Fisiología médica 9° edición Antonio Blanco: QUÍMICA BIOLÓGICA 8º edición Fainboim·Geffner: Introducción a la Inmunología Humana Bioquímica de Harper 14º edición