INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Toxicología QFF 4020 Takeshi Shinya Cabrera Solange Soto Ortega

SEROTONINA La serotonina es un neurotrasmisor que se sintetiza a partir del aminoácido L- Triptofano procedente de la dieta, que se incorpora a las neuronas. Serotonina esta implicada en : - Regulación de la conducta Sueño Trastornos de alimentación Sindrome Carcinoide Patología Gastrointestinal Regulación Termonociceptiva

Serotonina Déficit de la Serotonina se asocia : Síndromes depresivos Trastornos del sueño Disminución de la analgesia Exceso de serotonina se asocia : Psicosis . Síndrome Serotoninérgico. Serotonina

Menores efectos adversos que ATC Menores efectos adversos que ATC. - Inhiben Recaptación Presináptica de Serotonina. - Liposolubles de absorción lenta. Atraviesa BHE. - Buena biodisponibilidad. - C max = 4-8 h. - Administración con alimentos. - Baja excreción en leche. - Metabolismo hepático. - Excreción Renal(?) SSRI

Usos: -. Antidepresivo -. Trastornos obsesivo-compulsivo - Usos: - Antidepresivo - Trastornos obsesivo-compulsivo - Depresión Ansiosa - Trastorno de Pánico - Fobia Social - Ansiedad Social - Trastorno de Stress Post-Traumático SSRI Recomendación: No usar con IMAO No combinar con otros SSRI

SINDROME SEROTONINERGICO

SSRI: Sindrome Serotoninérgico - Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores serotoninérgicos centrales y periféricos. - Se caracteriza por cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas. Resulta comúnmente de una interacción medicamentosa entre dos o más agentes, que favorecen la neurotransmisión serotoninérgica por diferentes mecanismos, administrados en combinación o tomados en sobredosis. Puede ocurrir después de la sobredosis con un solo agente o combinado con otras familias terapéuticas. Hiperestimulación receptores 5-HT1a y 5-HT2 SSRI: Sindrome Serotoninérgico

SSRI: Sindrome Serotoninérgico Mecanismos de hiperestimulación: ↑ de síntesis L – Triptofano ↑ liberación estimulantes ↓ de recaptación ↓ de metabolismo (IMAO) Estimulación Directa Riesgos: - Arteriosclerosis - Hipertensión - Hipercolesterolemia SSRI: Sindrome Serotoninérgico

SSRI: Sindrome Serotoninérgico Diagnostico: Uso de Agente Serotoninérgico Signos y Síntomas Característicos Exclusión Enfermedades. SSRI: Sindrome Serotoninérgico

SSRI: Sindrome Serotoninérgico Pruebas Paraclínicas No existen pruebas paraclínicas específicas o confirmatorias para Síndrome Serotoninérgico . Puede existir : Leucocitosis Aumento de las transaminasas Disminución del bicarbonato Disminución del recuento total de plaquetas Alteraciones hidroelectrolíticas Acidosis respiratoria Falla renal - Taquicardia sinusal SSRI: Sindrome Serotoninérgico

Cuadro clínico SSRI: Sindrome Serotoninérgico Puede variar de horas a días después de la exposición al agente(s) causantes. La tríada clásica incluye alteraciones Del estado mental Del sistema motor Del sistema autónomo Las complicaciones graves con riesgo vital incluyen el coma, convulsiones, rabdomiolisis y coagulación intravascular diseminada. SSRI: Sindrome Serotoninérgico

Síntomas neurológicos : Cuadro clínico Síntomas mentales ( cognoscitivos y comportamentales ) Mayores : confusión , animo elevado , coma o semicoma Menores : agitación , nerviosismo , insomnio Síntomas autonómicos Mayores : fiebre , hiperhidrosis Menores: taquicardia , taquipnea , disnea . Diarrea , presión alta o baja Síntomas neurológicos : Mayores : Mioclonus , temblor , escalofríos , rigidez , hiperreflexia Menores : Falta de coordinación , midriasis SSRI: Sindrome Serotoninérgico

SSRI: Sindrome Serotoninérgico Tratamiento: Descontinuar agentes serotoninérgicos Mantener diuresis > 50 – 100 ml/h con soluciones electrolíticas IV Tratamiento Hipertermia BDZ Para Rigidez Muscular, Agitación y Ansiedad Agentes antiserotoninergicos (Ciproheptadina) En niños : 0,25 mg /kg /día hasta 12 mg /día En adultos :0,5mg/kg/dia hasta 20 mg /día 6 Mantener Funciones Vitales 7 Grave: Relajación Neuromuscular (Vecurorium) SSRI: Sindrome Serotoninérgico The Serotonin Syndrome; Boyer EW y Shannon M, NEJM, 352(11):1112-1120 Mar 2005 Síndrome serotoninérgico; Muñoz H, Vargas A.. MedUNAB 2004; 7:144-50

La duración esta relacionada con : Curso del Síndrome serotoninérgico En la mayoría de los pacientes los síntomas se resueven en las primeras 24 horas una vez que se suspendió la medicación (70 %) y dentro de las primeras 96 horas en todos los casos . La duración esta relacionada con : - La vida media de los fármacos - Potencia del agente serotoninergico - Dosis SSRI: Sindrome Serotoninérgico

SSRI: Sindrome Serotoninérgico Varón de 52 años con antecedentes de síndrome depresivo reactivo a problemas laborales siete años antes, resuelto tras dos años de tratamiento combinado con amitriptilina y perfenacina en dosis desconocidas. Después de permanecer asintomático y sin medicación durante los cuatro años siguientes, el paciente había experimentado una recidiva del síndrome depresivo cinco meses antes de ingresar, por lo que se había iniciado un tratamiento con 20 mg al día de citalopram. Este fármaco sólo pudo administrarse durante dos semanas, al asociarse a la aparición de confusión, dificultad miccional y estreñimiento. Una vez retirado, su psiquiatra pautó de nuevo amitriptilina en dosis de 50 mg diarios. El efecto inicialmente favorable del fármaco al transcurrir cuatro meses de tratamiento permitió que se remitiera a su médico de familia para su control. Al apreciarse un leve empeoramiento de los síntomas, se decidió asociar a la amitriptilina, 20 mg diarios de paroxetina. Durante las 24-48 horas posteriores al cambio terapéutico, el paciente debió trasladarse a Urgencias de nuestro hospital, al experimentar de forma rápidamente progresiva disminución de la conciencia, confusión, náuseas y debilidad general. En la exploración, el paciente presentaba obnubilación, desorientación e imposibilidad para rememorar los eventos ocurridos desde el cambio terapéutico –aunque sí recordaba algunos acontecimientos previos–, midriasis bilateral débilmente reactiva sin trastorno oculomotor, leve hipertonía en ‘rueda dentada’ en miembros, hiperreflexia osteotendinosa, mioclonías espontáneas en las extremidades, sudación profusa, taquicardia, elevación de la tensión y retención de orina. Los exámenes complementarios (TC cerebral y análísis de sangre) fueron normales. Ante la sospecha de SS se hospitalizó, se retiró toda la medicación antidepresiva, y se instauró un tratamiento con fluidos y otras medidas de soporte general. Durante las 48 horas siguientes, el paciente experimentó una evolución favorable hasta la resolución total de los síntomas. SSRI: Sindrome Serotoninérgico Síndrome serotoninérgico: presentación de dos casos y revisión de la bibliografía; F.J. Álvarez-Pérez, M. Roca, E. Martorell, A.M. Espino, M.M. Usón, A. Figuerola, J. Ballabriga, REV NEUROL 2005; 40 (3): 159-162

CARDIOTOXICIDAD

SSRI:Cardiotoxicidad -Poco común en la mayoría de los SSRI, pero importante en Citalopram Efectos: Arritmia / Bloqueo de Conducción Bradicardia Hipotensión Prolongación de Intervalo QT SSRI:Cardiotoxicidad Relative Toxicity of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) in Overdose: G I Isbister, S J Bowe, A Dawson, I Whyte; J Toxicol Clin Toxicol 42(3) 277-285, 2004 Reversal of Citalopram-Induced Junctional Bradycardia with Intravenous Sodium Bicarbonate:M.Brucculeri, J Kaplan, L Lande; Pharmacotherapy, 25 (1) 119-122, 2005 QT interval prolongation after sertraline overdose: a case report: R A de Boer, T H van Dijk, N D Holman, J P van Melle; BMC Emergency Medicine 5:5, 2005 QT interval prolongation related to psychoactive drug treatment: a comparison of monotherapy versus polytherapy : M Sala, A Vicentini, et als.; Ann Gen Psychiatry 4:1, 2005

SSRI:Cardiotoxicidad Relative Toxicity of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) in Overdose: G I Isbister, S J Bowe, A Dawson, I Whyte; J Toxicol Clin Toxicol 42(3) 277-285, 2004

SSRI:Cardiotoxicidad Tratamiento: Administración por cateter intravenoso e intrarterial. Hidratación por el riesgo de Rabdomiolisis e Hipertermia. NaHCO3 para llevar el pH a 6. Controlar la hipertemia Antihipertensivo SSRI:Cardiotoxicidad http://www.emedicine.com/ped/topic2786.htm

HEPATOTOXICIDAD

SSRI:Hepatotoxicidad Aparición de Sintomas en el uso de SSRI Aumento en los niveles de Transaminasas (AST,ALT). Dolor Abdominal Ictericia Reversión al suspender el fármaco SSRI:Hepatotoxicidad Drug Points: Paroxetine and hepatotoxicity: S J Beenbow, G Gill; BMJ 314 1387, 1997 Sertraline Heptotoxicity: A Case report and review of the literature on SSRI Hepatotoxicity:S Persky, J F Reinus; Digestive Diseases and Science, 48 (5) 939-944, 2003 Hepatotoxicity Related to Citalopram:E Lopez-Torres, I Lucerna, J Seoane, C Verge, R J Andrade; Am J Psychiatry 161(4): 923-924, 2004 Toxicity with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: K Solomons, S Gooch, A Wong; Am J Psychiatry 162(6):1225,

SSRI’s Y EMBRARAZO

SSRI:Embarazo Deprivación Convulsiones 1.-Incremento de -Malformaciones Congénitas -Malformaciones Cardiacas 2.-Reducción Plaquetas: Hemorragia

SSRI:Embarazo Convulsiones: Baja Prevalencia en adultos: <1‰ Asociado a altos niveles plasmáticos que reducen el umbral de convulsión. Hemorragia Disminución Serotonina en plaquetas Secundaria a Alteración de Agregación Plaquetaria Inhibición de la NO sintetasa Hipersensibilidad capilar Malformaciones congénitas Aumento riesgo de malformaciones congénitas (4% v/s 3%) Aumento riesgo malformaciones cardiacas (2% v/s 0,5 - 1%) Más común: Defecto Septal Ventricular SSRI:Embarazo

SSRI:Embarazo Information for health professional concerning use of SSRI antidepressant in pregnant women, Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration, Australia, 07 seprtember 2005

Alteraciones por el Uso de SSRI en el Tercer Trimestre de Embrarazo 178% SSRI:Embarazo 217% 66% 291% Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Use during Pregnancy and Effects on the Fetus and Newborn: A Meta-Analysis; Lattimore K, Donn S, Kaciroti N, Kemper A, Neal CJr., Vazquez D; Journal of Perinatology 2005; 25:595–604

Anormalidades Congénitas % Extremidades 10,78 0,98 3,92 1,96 19,61 13,73 8,82 2,94 4,90 Genitourinarias Respiratoria Ojos Oídos Cardiaco Tubo Neural Orofacial / craneofacial Hernia Gastrointestinal Dermatológico Musculoesquelético Misceláneos SNC Anomalidades Múltiples SSRI:Teratogenia NTP-CERHR EXPERT PANEL REPORT on the REPRODUCTIVE and DEVELOPMENTAL TOXICITY of FLUOXETINE, NIH, USA, Abril 2004

SEXUALIDAD

SSRI:Sexualidad Fluoxetina Disfunción Orgásmica Alteración de la Duración del Ciclo Menstrual Galactorrea No afecta la Ovulación No afecta la mantención del embarazo Podría afectar la calidad y cantidad del semen. SSRI:Sexualidad Tratamiento: Sildenafil NTP-CERHR EXPERT PANEL REPORT on the REPRODUCTIVE and DEVELOPMENTAL TOXICITY of FLUOXETINE, NIH, USA, Abril 2004

Para prevenir Síndrome Serotoninérgico evitar regimenes múltiples de fármacos. En caso de ser necesario, detectar interacciones. Educación profesional No descartar influencia de SSRI en síntomas y signos cardiacos y/o hepáticos. Controlar el uso de dichos fármacos durante el embarazo SSRI:Conclusión