CORTÉS R. EDELWEISS, GALDEANO A. IRMA, VILLALPANDO M. MIRYAM AUTOINMUNIDAD INMUNOLOGIA APLICADA GRUPO 03 SEMESTRE 2006-I EQUIPO: BLOODY MARY CORTÉS R. EDELWEISS, GALDEANO A. IRMA, VILLALPANDO M. MIRYAM

¿ Qué es la Autoinmunidad ? “ Estado del sistema inmunitario adaptativo caracterizado por una respuesta autoantigenica que ocurre cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia ”

¿ Qué es la Autoinmunidad ? “ El fracaso de la tolerancia inmunologica provoca reacciones inmunitarias contra antigenos propios ( autologos ) ”

Generalidades La destrucción mediada de manera inmune de tejidos propios ocurre: a) Vía reconocimiento especifico de Ag propios seguido de una típica respuesta inmunitaria. b) Subproducto de una respuesta inflamatoria inespecífica. c) Respuesta fuerte a infecciones crónicas (resultado de una activación de linfocitos reactivos a lo propio por Ag propios ).

Generalidades La autoinmunidad puede ser inducida en animales genéticamente idénticos por medio de la inyección de “tejido propio” de un animal a otro. De manera general en humanos la autoinmunidad se da de manera espontánea. Autoinmunidad potenciada: a) Agentes infecciosos b) Malfuncionamiento interno del sistema inmune.

Clasificación de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Órgano especificas Hay una “combinacion” entre ambas ramas.

Clasificación Enfermedades Autoinmúnes

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ? SLE: auto-Ac. IDDM: Linfocitos T. Transferencia de auto-Ac y/o linfocitos T reactivos a un individuo sano y éste adquiere la enfermedad, por lo tanto la enfermedad es de naturaleza autoinmune.

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ? El embarazo es una situación natural en la que auto-Ac causan enfermedades autoinmunes. IgG son capaces de cruzar la placenta, mientras que los linfocitos T no la cruzan. Síntomas en el recién nacido desaparecen rápidamente, a excepción del caso en que la madre tenga SLE y/o Síndrome Sjögrens.

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ? Células con baja afinidad a Ag propios pueden no reaccionar en condiciones normales, pero su “ignorancia” los hace reactivos cuando hay un estimulo. AutoAg de linfocitos B autoreactivos pueden ser ligandos de los TLR’s. TLR’s especificos para PAMP’s, que pueden estar tambiene en celulas propias Secuencia CpG no metilada del DNA es reconocido por TLR-9

Autoinmunidad y Respuesta Inmune

Bases Genéticas y Ambientales de Autoinmunidad Genéticos * Combinación de múltiples genes * Se identifican los genes por mapeo o secuenciación genética * Posibles causas: 1) mutaciones (gen FAS) 2) genes que predisponen(apoptosis,citocinas) 3) HLA (IIDM DR3/DR4)

Mutaciones en UN gen y Autoinmunidad Mutación en gen proteína FAS

Categorías de defectos Genéticos

MHC y susceptibilidad a autoinmunidad La mayoría se asocia a MHC clase II Se asocia al genotipo MHC comparando la frecuencia de diferentes alelos en pacientes y población normal Son comunes también estudios familiares Asociación MHC y autoinmunidad relaciona con diferentes habilidades de las variantes moleculares HLA en presentación de autoantígenos a células T activas

MHC y Autoinmunidad

Ambientales Toxinas y Drogas * Procaínamida – anticuperos tipo lupus * Metales Pesados * Droga- Proteína propia Infecciones * Evitar apoptosis linfocítica * linfocitos activados por mediadores Reacciones cruzadas con moléculas de patógenos * Fiebre reumática, anemia hemolítica autoinmune

Mecanismo de Patogénia Anticuerpos y Células T en Autoinmunidad - Antígeno propios activan sistema inmune - Daños a tejidos clasificados de acuerdo a esquemas de hipersensibilidad - Daño causado por células T y B Autoanticuerpos y células sanguíneas Complemento e Inflamación Anticuerpos contra receptores en tejidos Anticuepros contra células nucleadas

Enfermedades Autoinmunes clasificadas por tipo de daño

Autoanticuerpos y células Sanguíneas IgG e IgM (Anemia Hemolítica Autoinmune) Ocurre en dos formas: a) Fagocitosis (Fc) b) Lisis Celular Púrpura trombocitopénico (anti Gp11b:11a fibrinógeno)

Anticuerpos contra receptores (Estimulan o Bloquean)

Anticuerpos contra Células Nucleadas (LES) IgG contra proteínas Ro y La Complejos inmunes en vasos sanguíneos renales

Mecanismos que previenen la autoinmunidad Eliminación por completo del sistema inmune No hay defensa contra patógenos Las ID severas son fatales Por lo tanto, la autoinmunidad es una consecuencia inevitable del sistema inmune

1. Linfocitos ignorantes y autoinmunidad Son linfocitos con baja afinidad a los Ag propios que no responden a éstos en condiciones normales Si hay un estímulo fuerte, estos linfocitos podrían dejar de ignorar a los Ag propios Una infección puede activar las células ignorantes

¿Cómo se activan las células ignorantes? Las células B autoreactivas pueden activarse por medio de Ag propios que se unen a los receptores tipo Toll (RTT) Estos receptores se consideran específicos para Ag patógenos, sin embargo también pueden reaccionar con Ag propios Por ejemplo, el RTT9 que reconoce secuencias CpG no metiladas en el ADN

La concentración de ADN con secuencias CpG no metiladas, incrementa Aumentan las uniones del ADN a los receptores de células B El ADN es endocitado El RTT9 entra en contacto con el ADN Se activan las células B autoreactivas y se producen Ab anti-ADN

¿Cómo se activan las células ignorantes? Cambio en la disponibilidad o en la forma del Ag propio Linfocitos sin acceso a Ag intracelulares; una muerte celular masiva y/o una inflamación pueden liberar estos Ag. Se produce una activación de células ignorantes Algunos antígenos están presentes en grandes cantidades, pero no en una forma inmunogénica. Un ejemplo son las IgG IgG monomérica no puede unirse a receptores de las céls. B IgG en forma multivalente sí estimulan a los linfocitos B

2. Sitos inmunoprivilegiados y autoinmunidad Tejidos a los que no llegan los leucocitos. Tejidos que pueden ser transplantados sin presentar un rechazo Los Ag secuestrados en los sitios inmunoprivilegiados son blanco de ataques autoinmunes como consecuencia de infecciones o traumatismos Por ejemplo, la oftalmia simpática.

3. Células T y autoinmunidad Tolerancia recesiva: Las células T autorreactivas son eliminadas por las células dendríticas en el Timo Si el Ag propio no está disponible en la célula dendrítica, el linfocito T autorreactivo no se eliminará Tolerancia dominante o reguladora: Las células T específicas para un Ag propio, se transforman en células T reguladoras. Éstas migran a la periferia y producen citocinas ( IL10 y TGF-b) que inhiben otras células T autorreactivas Estas células Treg son CD4+ CD25+

4. Otros mecanismos que previenen la autoinmunidad Otras células reguladoras como: Células T H3, TR1, T con receptores g/d, T-CD1 restringidas, NK, y hasta las células B Las alteraciones en el número y función de las células reguladoras, pueden contribuir a la autoinmunidad Muerte celular inducida por activación Vías apoptóticas inherentes Sensibilidad a señales extrínsecas como el receptor Fas Mutaciones en estas vías apoptóticas producen autoinmunidad

A role for Toll in autoinmunity Arthur M. Krieg Nature Immunology, Mayo 2002; vol. 3, No. 5

En la Artritis reumatoide y el LES, se producen autoanticuerpos como: Factor reumatoide (FR), Ab anti-nucleares y Ab anti-DNA El FR es producido por linfocitos B a través del receptor tipo Toll 9 (RTT9) Una extensa unión de DNA a los receptores de las células B, puede ampliar la especificidad de reconocimiento del RTT9 DNA endocitado espontáneamente de compartimentos diferentes a los normales Conocer el mecanismo de activación de los linfocitos autorreactivos permite diseñar fármacos más efectivos para tratar estas enfermedades.

Autoimmunity through infection or immunization? Matthias Rgener and Paul-Henri Lambert Department of Pathology and Centre of Vacciniology. Centre Medical Universitaire. Switzerland. 2001