Alfonso Varela Toro José Ramón Polo López MODELADO DE LA MAQUINARIA CELULAR A TRAVÉS DE LA COMPARACIÓN DE REDES BIOLÓGICAS

Modeling cellular machinery through biological network comparison Roded Sharan – School of Computer Science Univ Tel-Aviv Trey Ideker – Department of Bioengineering Univ of California, San Diego Nature Biotechnology – vol 24- n 4 – Abril 2006 Computational Biology Review

Bases de datos de interacciones BINDBIND (Biomolecular Interaction Network Database) Open access: interacciones humanas anotadas DIPDIP (Database of Interacting Proteins) Interacciones entre proteinas determinadas experimentalmente MINTMINT (Molecular Interactions Database) GRIDGRID (General Repository for Interactions Database)

Las redes moleculares representan el eje central de la actividad molecular dentro de la célula.

Nuestro objetivo: Explicar la maquinaria celular y predecir interacciones y funciones de proteínas.

Nuevas oportunidades Los datos de interacciones moleculares están aumentando exponencialmente. Actualmente existen datos de miles de interacciones moleculares en humanos y otras especies. Esto nos ofrece nuevas oportunidades para comprender la biología celular y las enfermedades

El reto Desarrollar nuevas estrategias y teoremas para filtar, interpretar y organizar los datos sobe interacciones Tanto el análisis comparatívo como evolutivo de secuencias biológicas ofrecen una buena base para afrontar este reto. Ahora es el momento de desarrollar también estas técnicas orientadas hacia la comparación de redes biológicas.

El concepto Conceptualmente, la comparación de redes es el proceso para contrastar dos o más redes de interacción, representando especies diferentes, condiciones, tipos de interacción o marcas temporales

¿Qué tendremos si lo logramos? Saber cosas como: Qué proteínas, interacciones entre proteínas y grupos de interacción poseen funciones equivalentes en diferentes especies. Predecir información funcional nueva sobre proteínas e interacciones que no están bien caracterizadas. Cómo ha sido la evolución de proteínas, redes y todas las especies

TIPOS DE COMPARACIÓN Comparación de redes ALINEAMIENTO INTEGRACIÓN BÚSQUEDA DOS A DOS MÚLTIPLE

Tipos de métodos comparativos Alineación de redes, aplicada para detectar subredes que están presentes en diferentes especies y, por lo tanto, probablemente representen modulos funcionales. El proceso se basa en combinar varias redes, englobando interacciones de diferentes tipos sobre el mismo conjunto de elementos para estudiar sus interrelaciones.

Tipos de métodos comparativos Integración de redes. puede ayudar en la predicción de relaciones entre proteínas y revelar módulos de proteínas que están basados en interrelaciones de diferentes tipos. A diferencia de la alineación de redes, la integración de redes está definida sobre el mismo conjunto de elementos.

Tipos de métodos comparativos Búsqueda de redes, se realiza una búsqueda de subredes sobre una red dada que sean similares a un patrón de subred de nuestro interés. Esta operación básica de búsqueda en base de datos tiene como objetivo transferir conocimientos biológicos dentro y entre especies.

Pairwise network alignment (alineamiento de redes dos a dos) En la alineación básica de redes dos a dos, son identificados los pares de interacciones homólogos (equivalentes) en ambas redes. Más allá del alineamiento de simples interacciones, se logra tener identificado un conjunto completo de estructuras de redes que se conservó entre dos redes de proteínas.

Pairwise network alignment

En ciertos casos, por ejemplo, cuando las dos redes comparadas presentan cadenas lineales de interacción, el problema de alineación de la red admite soluciones algorítmicas eficientes. En general, el problema es computacionalmente complejo, pero han sido ideadas técnicas heurísticas para ello.

Pairwise network alignment Una aproximación heurística crea una representación combinada basada en las dos redes comparadas, aproxima un grafo de alineamiento de red, y luego aplica un algoritmo para identificar las subredes conservadas implicadas en la combinación representada. En un grafo de alineación de redes, los nodos representan sets de moléculas, uno de cada red, y los enlaces representan interacciones moleculares conservadas a través de redes diferentes

Pairwise network alignment La metodología del alineamiento de redes puede también ser usada para predecir propiedades de genes y proteinas a escala global. Despùés de todo, una subred conservada que contenga varias proteinas con la misma función conocida sugiere que las restantes proteinas también tendrán dicha función.

Multiple network alignment (ALINEAMIENTO DE REDES MÚLTIPLE) Generalización del proceso de alineamiento de redes para más de dos redes. Conlleva la creación de un sistema de puntuación apropiado y extender el concepto de grafo de alineamiento de red. Un escenario relativamente simple es cuando las redes que comparamos son caminos lineales, entonces es factible adaptar técnicas de alineamiento múltiple de secuencias, por ejemplo el alineamiento progresivo, para solucionarlo. El problema de la búsqueda se soluciona extendiendo el concepto de grafo de alineamiento de redes a múltiples redes. Si bien incrementa la complejidad computacional hasta nh k-1, siendo k el número de redes de tamaño n y con una media de h posibles ortologías por proteina por especie.

Multiple network alignment Este método ha sido aplicado sistemáticamente para identificar subredes de proteinas conservadas entre levadura, gusanos y moscas, descubriendo 71 regiones de redes conservadas que encajan dentro de categorías funcionales bien definidas. A la izquierda dos alineamientos representativos, generados automáticamente usando una variante del algoritmo spring- embedder para trazado de grafos.

Integración de redes La idea es mezclar redes de distintos tipos de interacción (proteina-proteina, geneticas,...) Las redes deben estar definidas sobre un conjunto de elementos comunes La figura muestra subredes de proteinas interconectadas por interacciones geneticas

Integración de redes Gracias a estos estudios se ha comprobado que clusters de interacciones en varias redes representan con mas probabilidad complejos de proteínas que un cluster en una sola red

Busqueda de redes Los dos enfoques anteriores se usan para descubrir nuevas regiones biologicamente significativas dentro de una red, basandose en que si estas regiones estan en varias redes deben ser funcionales Consiste en buscar introduciendo una subred que es funcional Solo hay referencias de busquedas en topologias sencillas (lineales y arboles)

Busqueda de redes Pinter y col, Bioinformatics 2005

Evolucion de redes a- Mutacion en un gen Ocurre una mutacion en la superficie de interaccion de 2 proteínas, con lo que se puede perder la conexión o crearse otras nuevas (link dynamics)

Evolucion de redes b- Duplicacion de genes, a ella sigue: Silenciamiento de uno de los genes Divergencia funcional de los duplicados

Evolucion de redes Basandose en esto, hay estudios que han encontrado que las moleculas que aparecieron más temprano (evolutivamente) son las mas conectadas

Los proximos 10 años Es un campo aun por desarrollar Existen bases teoricas, pero hay poco hecho en terminos de avance en metodologia computacional Los autores establecen una comparacion entre la alineacion de secuencias y la comparacion de redes