E V E R O L I M U S

EVEROLIMUS PRECLINICA CLINICA Situación actual Desarrollo futuro FASE III (pivotal) RECORD 1 SECUENCIAL RECORD3 FASE IV (postautor) REACT COMBINACIÓN

Inh.mTOR Cardiovascular Endocrino Hiperglucemia Alergológicos Hipertrigliceridemia Hiperfosfatemia Alergológicos Neumológicos G-I Neumonitis Mucositis Dermatológicos Hematológicos Linfopenia Trombopenia Inmunosupresión Tej conectivo

everolimus

everolimus

RECORD 1

RECORD 1

Progression Free Survival RECORD 1 410 pacientes C.Renal Células claras Progresión/ intolerancia 1 ó 2 TKI 2:1 EVEROLIMUS 10 mg PLACEBO Progression Free Survival

RECORD 1 PFS HR 0.3 (CI 95% 0.22-0.4) P <0.0001 Eve 4 m vs Placebo 1.8 m

RECORD 1 OS

In favour of everolimus RECORD 1 Progression-free survival . Sensitivity Analyses predefinido por subgrupos (Rev Central Independiente) Central review Investigator review MSKCC risk Favourable Intermediate Poor Previous treatment Sorafenib only Sunitib only Both Age <65 years ≥65 years Sex Male Female Region USA and Canada Europe Japan and Australia HR 0.30 0.31 0.35 0.25 0.39 0.29 0.28 0.32 0.36 0.24 0.37 0.10 P value <0.0001 0.009 0.002 0.001 N 410 118 231 61 119 184 107 259 151 317 93 130 251 29 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 In favour of everolimus In favour of placebo p values for subgroup analyses based on unstratifi ed log-rank test. R=hazard ratio Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-56. 13

RECORD 1 1 TKI previo (PFS) 2 TKI previo (PFS) HR 0.3 P <0.001 Eve 5.4 m 2 TKI previo (PFS) HR 0.37 P <0.001 Eve 3.8 m 14

(Revisión independiente) RECORD 1 Respuesta objetiva (Revisión independiente) Brazo Everolimus Placebo R,Parcial 3 (1%) E.Estable 171 (63%) 44 (32%) Progresión 53 (19%) 63(46%) NA 45 (17%) 31(22%)

RECORD 1

everolimus

everolimus ≠

≠

REACT

REACT Uso expandido Cualquier histología Uno ó más TKIs Internacional Objetivo: Seguridad Eficacia 1360 pacientes 34 países Tox Grado 3-4

REACT

REACT

REACT

PRECLINICA EVEROLIMUS Situación actual Desarrollo futuro FASE III (pivotal) RECORD 1 SECUENCIAL RECORD3 CLINICA FASE IV (postautor) REACT COMBINACIÓN

SECUENCIAL

RECORD 3

RECORD 3 EVEROLIMUS SUNITINIB SUNITINIB EVEROLIMUS N=390 End point primario: No-inferioridad de Everolimus vs Sunitinib en PFS 1º linea

START

START EVEROLIMUS EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB PAZOPANIB RANDOMIZACIÓN RANDOMIZACIÓN EVEROLIMUS EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB PAZOPANIB PAZOPANIB End point primario: TTP1+TTP2

COMBINACIÓN

TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

Phase II 80% reducción tumoral en pacientes no pretratados

Phase II 26% 15% 12% Grado 3 (% ) Grado 4(% ) Neutropenia 3     Thrombocytopenia 1     Anemia 4 Nonhematologic     Proteinuria 23     Mucositis/stomatitis 15     Fatigue 11     Diarrhea 9     Hyperlipidemia 5     Constipation     Hypertension     Anorexia     Skin rash     Nausea/vomiting     Epistaxis 26% 15% 12%

X X TEMSIROLIMUS BEVACIZUMAB PAZOPANIB EVEROLIMUS SUNITINIB SORAFENIB IMATINIB

N.A 10%

RANDOMIZED Phase II + IFN EVEROLIMUS BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB N=360 1º LINEA + IFN BEVACIZUMAB End point primario: PFS 1º linea

CONCLUSIONES Everolimus mejora PFS tras tto de primera línea con 1 ó 2 TKI Cáncer renal cél Claras Pendiente de testar en primera linea Pendiente el valor y factibilidad d elas combinaciones

Anti-mTOR Class effects Prospective Toxicity Evaluation and Clinical ManagemenT-III ProTECT-III Dr Ignacio Durán Grupo de trabajo en toxicidades, histologías infrecuentes y síndromes herediatrios

LLÁMANOS!! ignacioduran@hospitaldemadrid.com jgarciadonas@fhalcorcon.es