Papel de la inmunoterapia en el carcinoma renal avanzado

Bases racionales Relación entre CCR y estado inmunitario: CCR en pacientes inmunodeprimidos Evolución irregular del CCR (“periodos de latencia”) Regresión espontánea de metástasis ( 0,5) Más frecuente tras la resección del tumor primario Más frecuente a nivel pulmonar Comprobada en ECA (RC en el brazo de placebo) Siempre hay una respuesta inmune contra el tumor, aunque en la mayoría de los casos sea inefectiva Existencia de TIL Demostración de Ag tumorales RG en ensayos de IT: Placebo: 6.0 % No inmunoterapia: 2.4 % Inmunoterapia: 12.4 %

Estrategias  la antigenicidad tumoral y/o la inmunovigilancia: Inmunización activa Vacunas Anticuerpos antitumorales Terapia adoptiva Linfocitos activados (LAK, TIL) Precursores alogénicos (injerto contra tumor) Estimulación inespecífica De células efectoras De células reguladoras Citokinas AntiCTL4

Interferon En un metanálisis de cuatro ensayos con 644 pacientes: RG: 12.5%  HR muerte respecto a esquemas sin citokinas HR: 0.74, p < 0.05.  mortaliadad a 1 año en un 44%  26% el riesgo de muerte en los 2 primeros años Dosis: 5 -18 MU tiw, al menos 3 m, y hasta progresión o toxicidad. Un 31% de los pacientes precisó reducción de dosis No hubo diferencias entre INF  2a y 2b, ni entre sc, iv o im. Más eficaz en pacientes nefrectomizados..

INF mejor que no IT - RG - Muerte 1 año INF  IL2 a dosis bajas - RG - Muerte 1 año INF mejor con nefrectomía

Interleukina 2 Desarrollada inicialmente por el NCI en esquena de bolo iv. Dosis altas: al menos 600.000 IU/kg/8 h. 5 estudios Mediana de edad: 40 – 50 años Buen performance status Esquema más empleado: ciclos de 2 meses: 720.000 UI/Kg de IL2 iv en15’/ 8h, máximo 14 dosis (5 días). 7 – 10 días de descanso. Repetir dosis Descanso hasta completar 2 meses desde el inicio. Suspender tras dos ciclos si no hay respuesta (4 m) Continuar hasta máxima respuesta o toxicidad. Administración compleja Necesidad de seleccionar pacientes

Resultados NCI (Fisher 2000) 255 pacientes en 7 ensayos fase II Actualización para la FDA. Pocas respuestas pero muy duraderas RG: 37/255 pt 15% RC: 17 pt 7% incluyendo CG de lesión residual Duración de respuesta Mediana Rango RC+RP 54 m 3 – 131 + RC NA (80+ m) 7 – 131 + RP 20 m 3 – 126 + Supervivencia: 16.3 m SG a 5 y 10 a: 10% -20% Aprobación por FDA Muy eficaz para unos pocos

Dosis altas vs dosis bajas (Yang 2003) HD IL2 vs LD IL2 vs SC IL2: Menor % RG con dosis bajas Similar supervivencia Plateau en SG

IL2 en infusión continua (1998 Negrier) 425 pacientes. IL2 ic vs INF alfa 2a vs IL2 ic + INF alfa 2a En los dos primeros brazos se permitía cruce. Más respuestas con la combinación Más toxicidad con la combinación Resultados no mejores que IL2 iv

IL2 sc + INF (Mc Dermont) 192 pacientes. IL2 iv vs IL2 sc + INF alfa 2a Más respuestas con IL2 iv Mayor SG con IL2 iv (p ns) Palteau con IL2 iv PFS Duración de respuesta

PERCY QUATRO (Negrier) 492 pacientes de riesgo intermedio (MRC) MPA vs INF vs IL2 sc vs IL2 sc - INF

PERCY DUO (Negrier 2008) 155 pacientes de buen pronóstico (MRC) IL2 ic vs IL2 sc – INF Cierre precoz por bajo reclutamiento RG: 17,9% vs 21.3% Mediana de SG: 37.7 m vs. 30.1 M p ns IL2 iv produce respuestas más duraderas, pero IL2 sc – INF es una alternativa con menor toxicidad “it seems unreasonable to continue recommending this regimen after the recent introduction of more effective therapies” ¿Por qué?

EORTC RE04 (Gore 2008) 1006 pacientes de buen pronóstico (MRC) INF sc vs INF sc- IL2 sc – 5FU iv RG: 16% vs 24% (RC: 2%) PFS HR: 1.05 OS: HR: 1,12 MSKCC Duración de RC OS

Metanálisis 2006: Respuesta LD IL2 vs HD IL2 INF+LD IL2 vs HD IL2 Favours Control Favours HD IL2

Metanálisis: Supervivencia LD IL2 vs HD IL2 INF+LD IL2 vs HD IL2 Favours HD IL2 Favours Control

Conclusiones 1. El sistema inmune es la vía natural de lucha contra la oncogénesis “natural” que se produce en el organismo. 2. El sistema inmunitario produce “curaciones” todos los días. 3. La inmunoterapia produce remisiones completas prolongadas, incluso durante muchos años (¿curaciones?), aunque en un pequeño porcentaje de pacientes. 4. Las nuevas drogas no compiten con este mecamnismo.

Objeciones Conocimiento imperfecto de la biología y mecanismo de acción Bajo porcentaje de respuestas completas Ausencia de factores predictivos de respuesta Escaso impacto en la supervivencia global Efectos secundarios no despreciables. Coste elevado Se desconoce el esquema idóneo Se desconoce cómo combinarlo con otros fámacos Presión comercial para usar tratamientos alternativos

Indicaciones 2009 (en mi opinión) PACIENTES ADECUADOS Considerar un tto de inmunoterapia que incluya HDIL2, con intención curativa 1ª línea de tratamiento ECOG 0 – 1 Edad razonable Buena reserva funcional No contraindicación para citoquinas Bien informado TUMORES ADECUADOS Confirmación AP de CCR (células claras) Enfermedad metastática evidente No metástasis SNC Nefrectomizados Una sola localización metastática (pulmón) No criterios de mal pronóstico Factores predictivos respuesta MEDICOS ADECUADOS Equipo entrenado Protocolo escrito UCI o similar Personal de guardia

“ … Dios mío, Dios mío, ¿porqué me has abandonado? A pesar de mis gritos mi oración no te alcanza …” (Salmo 21) “ ...biotherapy, and specifically IL-2, is the only systemic treatment that can consistently cure some patients with metastatic renal cancer ...”