Samuel Quimí Cedillo Samantha Flores cevallos REMODELADO ÓSEO Samuel Quimí Cedillo Samantha Flores cevallos

Remodelado óseo El hueso es un tejido dinámico en constante formación y reabsorción, que permite el mantenimiento del volumen óseo, la reparación del daño tisular y la homeostasis del metabolismo fosfocálcico. permite la renovación de un 5% del hueso cortical y un 20 % del trabecular al año. El remodelado se lleva a cabo por grupos especializados de células que actúan de manera coordinada en el tiempo y el espacio «unidades de remodelado». Se estima que existen unos 2 millones de unidades de remodelado activas. Cada una resorbe unos 0,025 mm3 de hueso.

Células óseas OSTEOCITO: Es la célula ósea madura, relativamente inactiva. Su nutrición depende de canalículos que penetran la matriz ósea y se conectan a los osteocitos por sus extensiones. OSTEOBLASTO: Derivan de células mesenquimatosas pluripotenciales, sintetizan el colágeno y la sustancia fundamental ósea. OSTEOCLASTO: Derivan de células hematopoyéticas, de la línea monocito-macrófago. Existen precursores circulantes sangre periférica, que se pueden diferenciarse de células «monocitoides» circulantes hacia osteoclastos. Gómez, Jaime Gutiérrez. 2008. “El Proceso de Remodelacion Osea.” Ortho-Tips 4: 170–76.

Células óseas

Matriz orgánica Está formada en el 90 al 95% por fibras de colágeno y el resto es un medio gelatinoso homogéneo (sustancia fundamental). La sustancia fundamental está compuesta por líquido extracelular al que se asocian proteoglucanos, sobre todo condroitina sulfato y ácido hialurónico (ayudan a controlar el deposito de sales de calcio).

Sales óseas Las sales cristalinas que se depositan en la matriz orgánica del hueso están compuestas principalmente por calcio y por fosfato. La fórmula de la principal sal cristalina es la hidroxiapatita: Ca10(PO4)6(OH)2

Proteínas No colágenas Osteonectina Se une al colágeno y a su vez a los cristales de hidroxiapatita para favorecer la mineralización. Osteocalcina Constituyen una superfamilia de proteínas secretadas por los osteoblastos. Incluyen la BMP-2, BMP-4, BMP-7 y TGF-p. Estas proteínas aumentan la rapidez de formación y reparación ósea. Proteoglicanos Su función es servir como receptor de membrana (Syndecan), y unirse al colágeno de la matriz extracelular.

Fases del remodelado Fase quiescente: reposo Fase de activación: retracción de osteoblastos y digestión de la membrana endóstica (colagenasas). Fase de reabsorción: osteoclastos disuelven la matriz mineral y descomponen matriz osteoide. Se liberan: TGF-β, PDGF, IGF-I y II. Fase de formación: preosteoblastos expresan BMPs, luego osteoblastos sintetizaran la sustancia osteoide que rellenará las zonas horadadas. Fase de mineralización: 30 días del depósito de osteoide comienza la mineralización, que finalizará a los 130 días en el hueso cortical y a 90 días en el trabecular. BMPs (proteínas morfogenéticas óseas) diferenciación Fernandez-Tresguerres Hernandez-Gil, Isabel, Miguel Angel Alobera Gracia, Mariano Del Canto Pingarrón, and Luis Blanco Jerez. 2006. “Bases Fisiológicas de La Regeneración Ósea II. El Proceso de Remodelado.” Medicina Oral, Patologia Oral Y Cirugia Bucal 11: 92–98.

Papel de los osteocitos Osteocitos, marcan el lugar donde debe producirse la activación de los precursores de osteoclastos. Sensores de situaciones inductoras del remodelado (micro fracturas o la modificación de las fuerzas mecánicas). La activación de la osteoclastogénesis puede ser indirecta Los osteocitos emiten prolongaciones citoplasmáticas (red) que comunica con otros osteocitos y con las células de revestimiento de la superficie trabecular. Las células de revestimiento se despegan de la superficie ósea y constituyen una especie de cúpula «espacio de remodelado». Riancho, José a., and Jesús Delgado-Calle. 2011. “Mecanismos de Interacción Osteoblasto-Osteoclasto.” Reumatologia Clinica 7 (xx): 1–4. doi:10.1016/j.reuma.2011.03.003.

Modulación de la osteoclastogénesis por los osteoblastos Los osteoblastos o sus precursores estromales producen factor derivado de las células estromales (SDF) y la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1). Esto produce un efecto quimiotáctico sobre los precursores de los osteoclastos, este sería el paso inicial de la resorción. Los osteoblastos también sintetizan factores como el factor estimulante de las colonias de tipo monocito macrófago (M-CSF o CSF-1) El M-CSF puede generar osteoclastos como monocitos sin embargo tiende más hacia la línea monocitaria. Riancho, José a., and Jesús Delgado-Calle. 2011. “Mecanismos de Interacción Osteoblasto-Osteoclasto.” Reumatologia Clinica 7 (xx): 1–4. doi:10.1016/j.reuma.2011.03.003.

Sistema RANKL-RANK-OPG La parte citoplasmática de RANK interacciona con proteínas adaptadoras (TRAF ) Vía NF-kB transloca el factor NF-KB al núcleo liberándolo de los complejos IKK La vía JNK promueve la formación y activación del complejo AP-1 formado por el c-fos y c-Jun AP-1 y NF-kB son capaces de inducir la expresión del factor de transcripción NFATc1 NFATc1 debe translocarse al núcleo para llevar a cabo su función es necesario activar la vía Src con aumento de los niveles intracelulares de Ca El calcio provoca la activación de la calcineurina, que cataliza la eliminación de un grupo fosfato de NFATc1 además de RANKL los osteoblastos producen OPG, que es un inhibidor del RANKL. OPG actúa como señuelo, se fija al RANKL e impide la interacción de éste con su receptor RANK El esfingosina1-fosfato (S1P) es también quimiotáctico sobre los precursores osteoclásticos, esta se encuentra en la circulación y proviene de plaquetas y hematíes. Otras de la funciones del RANKL es inhibir los receptores para esta molécula evitando que los precursores de osteoclastos pasen nuevamente a la circulación Riancho, José a., and Jesús Delgado-Calle. 2011. “Mecanismos de Interacción Osteoblasto-Osteoclasto.” Reumatologia Clinica 7 (xx): 1–4. doi:10.1016/j.reuma.2011.03.003.

Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1

Sistema RANKL-RANK-OPG

Papel de los Estrógenos (Sistema OPG/RANK) Reducen el número de osteoclastos in vivo, suprimiendo posiblemente sus precursores. Tienen un efecto inhibitorio en las citocinas prorresortivas (IL-1, IL-6) y TNF alfa. Acción directa sobre los osteoblastos que incrementan la producción de OPG e inhiben la actividad de RANKL. Estimulan la producción de TGF-b, que actúa reduciendo la generación de los osteoclastos, su longevidad y la expresión de catepsina K (proteasa catepsina) que degrada el hueso y permite, tras el bombeo de protones en el área, excavar los túneles en el proceso de remodelación ósea por las unidades de remodelado. La maduración del osteoclasto depende de la competición entre el receptor RANKL y el receptor OPG por el RANK.  Calderón, A M. 2005. “Los Estrógenos Y El Hueso : Revisión de La Evidencia” 48 (2): 79–90.

Papel de los estrógenos Los osteoblastos, osteocitos y osteoclastos expresan receptores funcionales de estrógenos (ER) Erα predomina en hueso cortical, mientras ERß lo hace en el hueso trabecular (Erα > actividad) unión de ER al NF-κß impide la unión al DNA y por ende la expresión de IL-6 y disminuyendo la actividad caseinquinasa 2 (CK2), lo cual reduce la fosforilación de Egr-1 incrementando la afinidad de esta por el activador transcripcional Sp-1. Suprimen la actividad quinasa de JNK, se expresa menos TNF y reduce la sensibilidad de los osteoclastos a la actividad RANK/RANKL. Tienen acción antiapoptótica (ERK-1 y 2) sobre los osteoblastos y proapoptótica sobre los osteoclastos. Pérez-agudelo, Luis Ernesto. 2007. “PATOGÉNESIS DE LA OSTEOPOROSIS : PAPEL DE LOS ESTRÓGENOS Pathogenesis of Osteoporosis: The Role of Estrogen” 58 (2): 142–50.

La disminución de antioxidantes, aumenta el nivel de ERO. Déficit de estrógenos Disminuyen TGF-ß y aumenta IGF-1, lo cual conduce a niveles incrementados de IL-7 Activación de LT Los LT activadas liberan IFN-γ que induce factor de transcripción CIITA (CMH II) Incremento de la presentación antigénica por las células como los macrófagos. La disminución de antioxidantes, aumenta el nivel de ERO. IFN-γ + ERO incrementan la presentación antigénica, la activación de LT y liberación RANKL y TNF. TNF incrementa IL-1 estimula la producción de RANKL y M-CSF conduciendo a la formación de OC. Además TNF y IL-7 suprimen OB.

Mecanismo de acción de los fármacos utilizados en la osteoporosis

Bifosfonatos mecanismo de acción Tienen gran afinidad por hueso mineralizado gracias a su estructura de nitrógeno dual; Inhibe la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa en OC Como resultado la membrana del OC no se mantiene en el área de resorción y se induce la apoptosis Russell RG1, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Osteoporos Int. 2008 Jun;19(6):733-59. doi: 10.1007/s00198-007-0540-8.

Denosumab - Mecanismo de acción Actúa uniéndose al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) e impidie su unión al RANK (receptor) inactivando los OC. Channing J Paller, Michael A Carducci, and George K Philips Clin Interv Aging. 2012; 7: 363–372.

Raloxifeno mecanismo de acción Activa el gen que codifica la síntesis de TGF-β3 (TGF: Transforming Growth Factor). EL TGF-β3 interviene en la remodelación ósea activando la apoptosis de los OC, e incrementando la diferenciación y multiplicación de los OB. También disminuye la producción de IL6, de manera que no se estimula el crecimiento, reclutamiento de pre-OC. Jose R. Caeiro Rey et. Al. Open Orthop J. 2009; 3: 14–21.

Ranelato de estroncio - Mecanismo de acción La activación del receptor sensor de calcio (CaSR) por el ranelato de estroncio en preosteoblastos, aumenta la replicación de los OB (mayor formación ósea). El ranelato de estroncio también actúa sobre preosteoblastos para disminuir la expresión de RANKL y aumenta la expresión del receptor señuelo OPG, un doble efecto que a su vez resulta en reducción de la diferenciación de los OC y la disminución de hueso reabsorción. Marie PJ. Mol Interv. 2010 Oct;10(5):305-12. doi: 10.1124/mi.10.5.7.

Odanacatib - Mecanismo de acción La catepsina K(CatK) es una proteasa que degrada el colágeno tipo 1 y otras proteínas de la matriz ósea. Cuando los OC se adhieren a la superficie ósea secretan iones de hidrógeno y enzimas proteolíticas en el espacio de remodelación. Un ambiente ácido disuelve mineral ósea y expone las proteínas de la matriz ósea. Odanacatib es un inhibidor selectivo de la CatK H. G. Bone, et. Al. Osteoporos Int. 2015; 26: 699–712.