Factores de riesgo, screening y estrategias de prevención en cáncer de próstata Dr. Alfredo Rguez. Antolín Unidad de Próstata. H.U. 12 de Octubre. Madrid

En el cáncer de próstata, ¿en qué hemos avanzado los últimos 20 años? 1.- En diagnóstico?. No mucho (resultados PCPT) 2.- En tto. del tumor localizado? Bastante, aunque el principal condicionante del resultado sigue siendo la biología del tumor 3.- En tto. Del CPHR? Algo sí, aunque la sobrevida añadida por docetaxel se cifra en meses

Incidencia Mortalidad Económica QoL Determinar precozmente varones con riesgo de CP Prevención de factores de riesgo Incidencia Mortalidad Económica QoL Screening Optimización de tratamientos Quimioprevención Detección de otros biomarcadores (PCA 3, EPCA-2, BRCA..)

Factores de riesgo establecidos Raza: Afroamericanos, mayor riesgo. Asiáticos, hispanos, menor riesgo Edad – Incremento del riesgo de cáncer Historia familiar – 2/3 incremento riesgo con padre y 1 hermano Genética – 5 polimorfismos mononucleótidos descritos Tacto rectal positivo = Aumento del riesgo Biopsia previa negativa – disminuye el riesgo PIN – 28%-51% desarrrollan cáncer PSA – A mayor nivel, mayor riesgo La relación de edad y cáncer es muy fuerte. Menos del 10% de cánceres ocurren por debajo de 54 años y el 64% son disgnosticados entre 55 y 74 años. La raza también está clara, los negros tienen una incidencia del 58% superior y la diferencia de mortalidad es del 143%. La probabilidad de tumores con Gleason >7 tienen un OR de 2.6 para negros. La asociación familiar también es conocida . Los resultados del Health Proffesional FollowUp Study demuestran que si padre y uno o más hermanos tienen cáncer el riesgo se incrementa por 2.3. La influencia de la genética fue demostrada en el estudio escandinavo de gmelos con una concurrencia del 42%.

? Otros factores de riesgo PSAV - marcador pronóstico más que de diagnóstico Testosterona Volumen prostático Dieta Estilo de vida Infección Inflamación Sdr. Metabólico Obesidad …. ? Briganti ha demostrado recientemente que las p´rostatas más pequeñas muestran EEC e invasión VVSS

Incidencia Mortalidad Económica QoL Determinar precozmente varones con riesgo de CP Prevención de factores de riesgo Incidencia Mortalidad Económica QoL Screening Optimización de tratamientos Quimioprevención Detección de otros biomarcadores (PCA 3, EPCA-2, BRCA..)

Factores de patogénesis tumoral infección inflamación Daño celular Grasas Carnes brasa Tóxicos ambientales Estrés oxidativo Rad. UV Inflamación crónica Obesidad Nelson 2003, 2007 Klein 2006

Actuando sobre la inflamación y la oxidación NSAID (- Cox 2) Balance de daño DNA y mecanismos de reparación celular Actuando sobre la inflamación y la oxidación NSAID (- Cox 2) Selenio (Se) Vitamina E Licopenos Actuando en la fase hormonal -5 alfa reductasa Nelson 2007. Curr Urol

¿Es el cáncer de próstata una enfermedad infecciosa? Datos epidemiológicos Riesgo aumentado de cáncer de próstata con Prostatitis OR 1.44 Dennis et al, 2002 T. Vaginales OR 1.43 Sutcliffe 2006 HHV8 OR 4.67 Hoffman 2004 ETS OR 1.44 Dennis 2002

Infección y riesgo de Cáncer de Próstata Flint Men’s Health Study Factor OR Prostatitis 4.9 1 ETS 1.9 >1 ETS 2.0 Parejas sexuales (<5 vs >25) 2.8 Afroamericanos 40-79 a.129 casos & 703 controles Ajustado por edad, ingresos, PSA, tabaco… Sarma, J Urol 2006

Antiinflamatorios no esteroideos EL futuro de la prevención con AINES es por ahora problemático dados los problemas de seguridad Papel de la inflamación crónica en diversos tumores La expresión de COX-2 está aumentada en el CP Metaanálisis: Reducción riesgo CP 10% con aspirina (OR 0,9-0,82-0,99) Mahmud BJ of Cancer 2004 El Estudio ViP de prevención de CP con Rofecoxib (Vioxx) que reclutaba 15000 varones con PSA elevado y bx negativa fue cancelado por la evidencia de incremento de mortalidad cardiovascular (x2) Bresalier N Engl J Med 2005

Estatinas Cinco estudios prospectivos y un estudio caso-control soportan una relación inversa entre estatinas y cáncer de próstata avanzado o de alto grado JNCI, 2008;100:972 Los niveles de PSA disminuyen x 1.64 después de iniciar el tratamiento con estatinas JNCI, 2008;100:1511 Grupo de riesgo Riesgo (ratio) CP avanzado Cualquier uso Uso < 5 años Uso > 5 años 0.51 0.60 0.26 Health Professionals Follow-up Study, N= 34.989 Platz et al, JNCI:1819-25,2006

Vitamina E, Selenio, Multivitaminas SELECT Trial: Resultados negativos para prevención de CP con Vitamina E, Selenio, o la combinación de ambas en relación a placebo - Aumento incidencia CP en el grupo de Vitamina E - Aumento incidencia de DM en el grupo de Selenio (sin diferencias estadísticas) EPI study: Ingesta de multivitaminas > 7x/semana se asocia con un aumento del riesgo de CP avanzado Lippman JAMA 2009 Lawson JNCI 2007

Otros agentes. Licopenos Estudios celulares “ in vitro”, modelos animales y estudios epidemiológicos observacionales demuestran efecto con reducción de incidencia entre el 35-40% Giovanuicci J Nutr 2005, Etminan Cancer Epid Biomarker 2004 Sólo 2 estudios prospectivos previo a prostatectomía radical Kukuc 2002, Bowen 2002 NO hay estudios prospectivos controlados La salsa de tomate parece ser la forma más efectiva; Estudio EPI: 2 raciones de salsa disminuyen riesgo de CP y CP avanzado

Otros agentes nutricionales. Soja Isoflavona genisteina: múltiples mecanismos anticancer incluidos Tyrosin-kinasa e inhibición COX-2 Stanford: Disminución niveles mRNA en tejido prostático U. Minnesota: Disminución receptores androgénicos Swami. Int J Cancer 2008 Estudios in vitro, in vivo y sobre todo estudios epidemiológicos - La dieta asiática multiplica por 10 el contenido de soja a la dieta occidental Estudio de los Adventistas 7º día (reducción 70%) Evidencia clínica limitada y equívoca

Obesidad y cáncer de próstata Insulina e IGF (IGF-I) Estado proinflamatorio Adipokinas Niveles de hormonas sexuales Obesidad asociada con aumento riesgo de muerte por cáncer Los obesos tienen tumores más indiferenciados IMC elevado se asocia con mayor recurrencia tras PR La restricción calórica disminuye progresión tumoral en modelo animal ¿Puede la pérdida de peso trasladarse en una disminución de progresión tumoral? AUA 2009

Incidencia Mortalidad Económica QoL Combatir factores Prevención de riesgo Prevención Incidencia Mortalidad Económica QoL Screening Optimización de tratamientos Quimioprevención Detección de otros biomarcadores

Grandes ensayos clínicos de prevención (fase III) Quimioprofilaxis PCPT REDUCE Agente Finasteride Dutasteride Duración 7 años 4 años Número 18.882 8000 Localización USA Internacional Biopsia previa NO SI (negativa) Biopsias A 7 años A 2 y 4 años PSA < 3 ng/ml 2.5-10.0 ng/ml PSA libre No < 25% Edad ≥ 55 ≥ 50 Exclusión > 25 de I-PSS Exclusión si > 80 cc

PCPT: Hallazgos más importantes Quimioprofilaxis PCPT: Hallazgos más importantes Reducción prevalencia CP: 24.8% (RR= 0.75, 95%CI 18.6-30.6) Prevalencia Gleason 7-10 mayor en el grupo de finasteride Otros Efectos adversos sexuales mayor con finasteride Síntomas miccionales y riesgos de RAO y cirugía mayor con placebo Reducción volumen prostático del 24% con finasteride

PCPT: Otros hallazgos derivados Quimioprofilaxis PCPT: Otros hallazgos derivados Mayor rendimiento diagnóstico del PSA en el grupo de finasteride JNCI 2006 Mayor rendimiento diagnóstico del tacto rectal 21% vs 16,7% (0.013) J Urol Jun 2007 Disminución de PINAG del 21% en finasteride 9,2% vs 11,7% (<0.001) J Urol May 2007

Quimioprofilaxis Estudio REDUCE Disminución 23% RR de cáncer a 4 años (p<0.0001) No aumento significativo en tumores de alto grado Disminución riesgo de ASAP y PINAG Disminución volumen tumoral en la biopsia Mejoría sensibilidad del PSA Beneficios derivados del tratamiento de HBP Andriole G. LXXIV Congreso Nacional de Urología. Valencia 2009

PSA como indicador de riesgo de Incidencia desarrollo de CP ? Prevención de factores de riesgo Determinar varones con riesgo de CP PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP ? Incidencia Mortalidad Económica QoL Screening Optimización de tratamientos Quimioprevención Detección de otros biomarcadores

LDL-C y Cifras de tensión arterial son utilizadas para determinar el riesgo individual de enf. coronaria

PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP Estudios iniciales: Physicians Health Study Baltimore Longitudinal Study of Aging Los dos estudios más antiguos son el Physician Health study y el Baltimore Longitudinal Aging, publicados en 1995 y 2001 respectivamente. El Physicians con seguimiento de 10 años . Comparado con los varones que tenían PSA < 1, los que tenían un PSA de 2-3 tuvieron entre 5 y 6 veces más probabilidades de ser diagnosticados de cáncer a los 10 años. El análisis de Fang (Baltimore) con varones más jóvenes con un seguimiento de hasta 3 décadas demuestra un riesgo relativo de 3.6 si comparamos los varones con > y < de 0.6 entre 40-49 años. Lo más interesante es que este riesgo ya se ve no sólo en varones de más edad si no también en jóvenes.

PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP 5176 varones de 55-70 años 2 rondas de screening separadas cuatro años Bx si > 3 ng/ml Recientes datos (J Urol 2009) provenientes de la sección de Roterdam del ERSPC ayudan a identificar niveles de riesgo significativos de PSA. Los varones que en la primera ronda de screening tuvieron PSA > 1.5 tuvieron un significativo riesgo de tener la biopsia positiva en la segunda ronda de screening con un OR de 7.46. Esto indudablemente ayuda a la predicción de varones con riesgo futuro de CP. < 1.5 : > 1.5 OR 7.46

PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP Seguimiento: 25 años 33-50 años (90% entre 44-50 años) 21.277 varones Datos adicionales proporciona el estudio de Malmoe con más de 20000 paciente entre 1974 y 1986 con suero congelado en mejores condiciones que el Baltimore. Compara 462 pacientes fianlemnte diagnosticados de cáncer frente a 1222 controles. La media de determinación de PSA y el diagnóstico de CP fue de 18 años. El estudio era cardiovascular y el 90% de los pacientes tenían entre 44-50 años. Aquí les muestro los OR y la probabilidad de cáncer a 25 años entre los diferentes rangos de PSA. Un reciente análisis de esta serie demuestra un poder predictor significativo también de tumores avanzados y metastásicos (PSA medio de 1.22)

PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP Capacidad del PSA de predecir tumor localmente avanzado y metastásico a 25 años (estudio de Malmoe) Un reciente análisis de los datos del estudio anterior de Malmoe determinan la probabilidad de predcición del PSA no sólo como futuro de cáncer si no de cáncer avanzado y metastásico, lo que es una vuelta de tuerca más en la capacidad de predicción. El estudio multivariante demuestra que entre 1-2 de PSA la probabilidad se multiplica por 7 y entre 2 y3 se multiplica por 21.

Incidencia Mortalidad Económica QoL Combatir factores Prevención de riesgo Prevención Incidencia Mortalidad Económica QoL Screening Optimización de tratamientos Quimioprevención Detección de otros biomarcadores

Screening

Screening Enorme trascendencia Muy importante número de pacientes Excelente elaboración y metodología en ambos casos Fin último: mortalidad cáncer-específica Análisis según intención de cribado

Screening PLCO 1993-2001, 10 centros de USA 76.693 varones (55-74 años) 7 años de seguimiento (10 a. 67%) PSA anual / 6 años. Tacto rectal anual 4 años vs cuidado habitual Punto corte biopsia: 4 ng/ml End-point principal: mortalidad cáncer-específica

Screening PLCO RR = 1.17 (IC 95%: 1.11-1.22) Compliance PSA: 85% 3452 cánceres en screening vs 2974 en grupo control (10 a.) RR = 1.17 (IC 95%: 1.11-1.22) A 10 años: 92 muertes por cáncer en screening vs 82 en grupo control RR = 1.11 (IC 95%, 0.83-1.50) No diferencia de muertes por otras causas

Screening PLCO

Screening ERSPC 182.160 varones (50-74 años); 162.387 (55-69 años) Seguimiento mediana: 9 años 7 países Corte de PSA: 3 ng/ml (4 en Italia y Finlandia) Intervalo de PSA cada 4 años (media de 2.1 por sujeto) Cumplimentación brazo de cribado: 82% Cumplimentación de biopsia: 85% Holanda, Bélgica, Finlandia, Suecia, Italia, España y Suiza. Portugal salió en el 2000 y Franci entró en el 2001 por lo que nose muestran sus resultados.

Screening ERSPC 8.2% vs 4.8% RR : 0.80 (IC 95% 0.65-0.98); p = 0.04 5990 cánceres en cribado vs 4307 en grupo control 8.2% vs 4.8% 214 muertes por cáncer en cribado vs 326 en (55-69 a.) RR : 0.80 (IC 95% 0.65-0.98); p = 0.04 Diferencia de 7 muertes por 10.000 varones cribados Gleason > 7 en 27.8% cribado y 45.2% en control

Screening ERSPC Si bien se reduce la mortalidad un 20%, se requiere el cribado de 1410 varones y el tratamiento de 48 para evitar una muerte por cáncer de próstata

Screening ERSPC

Screening Puntos débiles del ERSPC Gran heterogeneidad de la serie Cribado cada 4 años con PSA ( 6 a. para tacto) Disminución mortalidad marginalmente signific. (0.04) con gran IC En algún país la contaminación grupo control alcanzó el 30% El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo

Screening Puntos débiles del PLCO Relativo escaso tamaño muestral Contaminación de PSA del 52% al 6º año en grupo control Contaminación preestudio (52% control y 85% en cribado) Seguimiento limitado

Screening Puntos débiles del PLCO 5.- Corte de biopsia 4 ng/ml 6.- Aceptabilidad de la bx del 40.2% (ERSPC del 85%) 7.- Pocas muertes a 10 a (174 vs 540 en ERSPC) Sólo 1.3% de muertes por cáncer 8.- El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo

Screening Reflexiones globales……. PLCO demasiado contaminado (compara poblaciones casi iguales) Mínimo impacto de mortalidad por cáncer (1.3% en cribado frente al 41.7% por mortalidad cardiovascular) Muy cuestionable que haya que cribar 1400 p. para salvar una muerte por cáncer Demasiado sobrediagnóstico y sobretratamiento No cribado por encima de los 70 años

Screening Reflexiones globales……. El objetivo debería ser conocer el número de años perdidos por el cáncer que es menor que en otros tumores Objetivo prioritario: detectar tumores clínicamente relevantes Morote, 2009, Actas Urol Esp.

Screening ¿Qué recomendar….? Reflexiones globales……. “ se sugiere a los urólogos evitar el sobretratamiento y estar alerta sobre la baja especificidad y la falta de sensibilidad de los algoritmos de decisión. Los individuos interesados deben informarse sobre riesgos, beneficios y exposición individual” EAU Position Statement on Screeening for Prostate Cancer www.medicalnewstoday.com

Conclusiones 1.- PSA como predictor válido del riesgo futuro de cáncer 2.- No evidencia para recomendar suplementos nutricionales o dietéticos para prevención del cáncer de próstata 3.- Finasterida y Dutasterida han demostrado efectos beneficiosos en la quimioprevención del CP (Ib) 4.- Impacto del cribado en mortalidad demostrado pero con alta probabilidad de sobrediagnóstico

Muchas gracias……