ESTUDIO DE RENTABILIDAD DIAGNÓSTICA DE PRUEBAS ESTRUCTURALES EN PACIENTES CONTROLES Y CON GLAUCOMA Berrozpe Villabona C, Martínez de la Casa JM, Sáenz-Francés F, Bañeros Rojas P, Méndez Hernández C, Santos Bueso E, García Feijoo J. X CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE GLAUCOMA MARZO 2015, MADRID

INTRODUCCIÓN La enfermedad glaucomatosa: curso progresivo y daño irreversible en las células ganglionares de la retina. Seguimiento y detección precoz del daño glaucomatoso. Técnicas de imagen: mediciones cuantitativas de diferentes parámetros estructurales: RNFL y ONH, así como recientes avances: medición de la capa RGC. Herramienta clínica para mejorar y facilitar la evaluación del paciente La enfermedad glaucomatosa se caracteriza por tener un curso progresivo y provocar un daño irreversible en las células ganglionares de la retina. Aproximadamente 10.5% de los sujetos con HTO desarrollarán glaucoma. Importante el seguimiento y la detección precoz del daño glaucomatoso si se produce Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT): riesgo de progresión de la neuropatía óptica glaucomatosa en estadios iniciales se reduce en un 50% con tratamiento adecuado Existen diversas técnicas de evaluación que permiten el estudio estructural con gran precisión y reproducibilidad, mediante medidas cuantitativas Mediciones cuantitativas de diferentes parámetros estructurales: RNFL y ONH, así como recientes avances: medición de la capa RGC. Los cambios morfológicos clínicamente detectables secundarios al glaucoma, podrían aparecer en fases muy precoces de la enfermedad, incluso precediendo en el tiempo a la aparición de defectos funcionales Heijl A, Leske MC, Bengstsson B, Hyman L, Hussein M, for the early Manifest Glaucoma Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma regression: results from Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 2002; 120: 1268-1279. Quigley HA, Katz J, Derick RJ, Gilbert D, Sommer A. An evaluation of optic disc and nerve fiber layer examinations in monitoring progression of early glaucoma damage. Ophthalmology 1992; 99: 19-28.

OBJETIVO Determinar el rendimiento diagnóstico del análisis estructural de la capa de fibras peripapilar retiniana (RNFL), parámetros de topografía papilar (ONH) y capa de células ganglionar (GCL) macular. Medidos con las pruebas de diagnóstico estructural GDX VCC y ECC, HRT, Cirrus OCT y Spectralis OCT . Para discriminar ojos controles y con diagnóstico de glaucoma

MATERIAL Y MÉTODOS: PACIENTES Estudio observacional , descriptivo, de tipo transversal Se estudiaron 70 controles y 72 glaucomas. Un ojo de cada sujeto fue elegido de forma randomizada para el estudio Criterios de INCLUSIÓN -Edad ≥ 50 años -BVCA ≥ 20/40 (Snellen) -Refracción: < 5 dioptrías de esfera < 3 dioptrías de cilindro -Medios ópticos transparentes Y EN GLAUCOMA -Perimetría OCTOPUS TG1 alterada - PIO >21 mmHg o con tratamiento Criterios de EXCLUSIÓN -No cumplir algún criterio de inclusión -Retinopatías o maculopatías de cualquier tipo -Antecedente de patología neurooftalmológica. -Malformaciones oculares y anomalías del nervio óptico. -Tratamientos con potencial toxicidad para la retina -Laserterapia retiniana -Cirugías oculares previas

MATERIAL Y MÉTODOS Análisis con GDX ECC (Carl Zeiss Meditec) Análisis con HRT (Heidelberg Retina Tomograph) Análisis con OCT SPECTRALIS (Heidelberg Engineering) Análisis con Cirrus SD-OCT (Cirrus HD-OCT; Carl Zeiss Meditec) plataforma cuya versión actual ofrece: Macular cube mode 200 x 200 scan protocol. Procesado con el algoritmo incorporado en Cirrus 6.0 software. Análisis macular. Optic disc cube mode 200 x 200 scan protocol: ONH y RNFL análisis. Criterios de EXCLUSIÓN: Imágenes con calidad de señal Imágenes con artefactos: discontinuidad o desalineamiento, movimiento ocular o artefactos por parpadeo. Dilatación pupilar a todos los pacientes con Tropicamida 0,5%

MATERIAL Y MÉTODOS: ANÁLISIS ESTADÍSTICO Análisis estadístico con el Paquete estadístico SPSS 21.0 para Windows versión española. Análisis de Regresión: Curvas ROC Se presenta la sensibilidad en función de los falsos positivos. Parámetro para evaluar la prueba: AUC valores entre 1 y 0,5 Nivel de confianza: 95% Diferencias significativas: con una probabilidad de error 5% (p≤ 0,05) son curvas en las que se presenta la sensibilidad en función de los falsos positivos (complementario de la especificidad) para distintos puntos de corte. Información contenida en la curva: - Si la prueba fuera perfecta, es decir, sin solapamiento, hay una región en la que cualquier punto de corte tiene sensibilidad y especifidad iguales a 1: la curva sólo tiene el punto (0,1). Si la prueba fuera inútil: ambas fdp´s coinciden y la sensibilidad (verdaderos positivos) es igual a la proporción de falsos positivos, la curva sería la diagonal de (0,0) a (1,1). Las pruebas habituales tienen curvas intermedias. Un parámetro para evaluar la bondad de la prueba es el área bajo la curva que tomará valores entre 1 (prueba perfecta) y 0,5 (prueba inútil). Puede demostrarse, (Hanley y McNeil) que este área puede interpretarse como la probabilidad de que ante un par de individuos, uno enfermo y el otro sano, la prueba los clasifique correctamente. En consecuencia, las curvas ROC son útiles para: Conocer el rendimiento global de una prueba. Area bajo la curva. Comparar dos pruebas o dos puntos de corte. Comparación de dos curvas o de dos puntos sobre una curva. Elegir el punto de corte apropiado para un determinado paciente. Limitaciones de su uso: sólo contemplan dos estados clínicos posibles (sano, enfermo) y no sirven para situaciones en que se trata de discernir entre más de dos enfermedades.

RESULTADOS El mejor balance respecto a sensibilidad y especificidad (S; E) en cada uno de los aparatos fue para los parámetros: Parámetro (S, E) TSNIT (GDX ECC) ≤ 50,2 (84,8; 68,3) TSNIT (GDX VCC) ≤ 49,4 (67,6; 91,4) Average RNFL thickness (Cirrus OCT) ≤ 82 (76,4; 84,0) Sector temporal inferior ganglion cell (GC) analysis (Cirrus OCT) ≤ 72 (71,0; 88,4) Global (Spectralis OCT) ≤ 84 (74,3; 89,5) H RNFL curv (HRT) ≤ -0,03 (74,6;75,3)

rimdiscarearatiotempinf RESULTADOS Variables HRT AUC rimdiscarearatiotempsup 0,736 heightvariationcontourmmnasal 0,417 cupvolumemm3tempsup 0,296 cupshapemeasurenasal 0,406 rimvolumemm3tempsup 0,681 meanRNFLthicknessmmnasal 0,716 meancupdepthmmtempsup 0,342 RNFLcrosssectionalareamm2nasal 0,696 maximumcupdepthmmtempsup 0,352 discareamm2nasalsup 0,357 heightvariationcontourmmtempsup 0,494 cupareamm2nasalsup 0,291 cupshapemeasuretempsup 0,34 rimareamm2nasalsup 0,62 meanRNFLthicknessmmtempsup 0,645 cupdiscarearationasalsup RNFLcrosssectionalareamm2tempsup 0,61 rimdiscarearationasalsup 0,704 discareamm2tempinf 0,35 cupvolumemm3nasalsup 0,302 cupareamm2tempinf 0,201 rimvolumemm3nasalsup 0,638 rimareamm2tempinf 0,687 meancupdepthmmnasalsup 0,33 cupdiscarearatiotempinf 0,225 maximumcupdepthmmnasalsup rimdiscarearatiotempinf 0,775 heightvariationcontourmmnasalsup cupvolumemm3tempinf 0,241 cupshapemeasurenasalsup 0,292 rimvolumemm3tempinf 0,722 meanRNFLthicknessmmnasalsup 0,64 meancupdepthmmtempinf 0,321 RNFLcrosssectionalareamm2nasalsup 0,611 maximumcupdepthmmtempinf discareamm2nasalinf 0,411 heightvariationcontourmmtempinf 0,663 cupareamm2nasalinf 0,233 cupshapemeasuretempinf 0,278 rimareamm2nasalinf 0,617 meanRNFLthicknessmmtempinf 0,737 cupdiscarearationasalinf 0,236 RNFLcrosssectionalareamm2tempinf 0,698 rimdiscarearationasalinf 0,764 discareamm2nasalHRT 0,383 cupvolumemm3nasalinf 0,263 cupareamm2nasal 0,287 rimvolumemm3nasalinf 0,735 rimareamm2nasal 0,589 meancupdepthmmnasalinf 0,343 cupdiscarearationasal maximumcupdepthmmnasalinf 0,329 rimdiscarearationasal 0,713 heightvariationcontourmmnasalinf 0,375 cupvolumemm3nasal 0,293 cupshapemeasurenasalinf 0,372 rimvolumemm3nasal 0,683 meanRNFLthicknessmmnasalinf 0,748 meancupdepthmmnasal 0,356 RNFLcrosssectionalareamm2nasalinf 0,706 maximumcupdepthmmnasal 0,351 linearcupdiskratio 0,234 stddev 0,324 Variables HRT AUC Cupdepthmm 0,411 heightvariationcontourmm 0,57 HRNFLcurv 0,791 cupshapemeasure 0,304 VRNFLcurv 0,712 meanRNFLthicknessmm 0,741 Glaucomaprobabilityglobal 0,231 RNFLcrosssectionalareamm2 0,714 Glaucomaprobabilitytemporal 0,238 horizontalcupdiskratio 0,306 Rimsteepnesstemporal 0,701 verticalcupdiskratio 0,227 Cupsizemmtemporal 0,517 maximumcontourelevationmm 0,23 Glaucomaprobabilitytempsup 0,218 maximumcontourdepressionmm 0,327 Rimsteepnesstempsup 0,656 CLMtemporalsuperiormm 0,593 Cupsizemmtempsup 0,27 CLMtemporalinferiormm 0,723 Glaucomaprobabilitytempinf 0,202 averagevariabilitySDmm Rimsteepnesstempinf 0,67 referenceheightmm 0,401 Cupsizemmtempinf 0,319 FSMdiscriminantfunctionvalue 0,711 Glaucomaprobabilitynasal 0,221 Rbdiscriminantfunctionvalue 0,757 Rimsteepnessnasal 0,561 discareamm2temporal 0,379 Cupsizemmnasal 0,449 cupareamm2temporal 0,295 Glaucomaprobabilitynasalsup rimareamm2temporal 0,672 Rimsteepnessnasalsup 0,622 cupdiscarearatiotemporal 0,286 Cupsizemmnasalsup 0,332 rimdiscarearatiotemporal Glaucomaprobabilitynasalinf 0,229 cupvolumemm3temporal 0,301 Rimsteepnessnasalinf 0,625 rimvolumemm3temporal 0,666 Cupsizemmnasalinf 0,335 meancupdepthmmtemporal discareamm2 0,366 maximumcupdepthmmtemporal 0,395 cupareamm2 0,242 heightvariationcontourmmtemporal 0,621 rimareamm2 0,673 cupshapemeasuretemporal 0,382 cupdiscarearatio 0,235 meanRNFLthicknessmmtemporal 0,681 rimdiscarearatio 0,765 RNFLcrosssectionalareamm2temporal 0,645 cupvolumemm3 0,25 discareamm2tmpsupHRT 0,39 rimvolumemm3 0,725 cupareamm2tmpsupHRT 0,274 meancupdepthmm 0,333 rimareamm2tempsupHRT maximumcupdepthmm 0,343 cupdiscarearatiotempsup 0,264 Los parámetros con las mejores AUC fueron: Variables CIRRUS AUC RNFLthickness 0,848 RimArea 0,873 DiscArea 0,538 AverageCDRatio 0,173 VerticalCDRatio 0,15 CupVolume 0,223 QS 0,796 QI 0,844 QN 0,716 QT 0,631 Average GCL- IPLThickness 0,774 Minimun GCL- IPLThickness 0,804 S ganglionar 0,728 NS ganglionar 0,723 TS ganglionar 0,726 I ganglionar 0,785 NI ganglionar 0,751 TI ganglionar 0,823 Variables SPECTRALIS AUC Sup 0,802 Nasal 0,788 Temporal 0,667 Inferior 0,854 NS 0,731 TS 0,821 NI 0,807 TI 0,835 Global 0,859 Variables GDX ECC AUC TSNIT 0,832 SUP 0,822 INF 0,806 DS TSNIT 0,813 IFN 0,153 Variables GDX VCC AUC TSNIT 0,855 SUP 0,84 INF 0,786 DS TSNIT 0,793 IFN 0,128

CONCLUSIONES Todos los instrumentos de medida empleados, incluyendo los últimos software de análisis ganglionar macular, tienen un comportamiento similar en cuanto a la capacidad de discriminación entre pacientes controles y con glaucoma. Mejores AUC. Diferencias p>0,05 Variables resultado de contraste AUC ECC TSNIT GDX 0,832 VCC TSNIT GDX 0,855 RNFL thickness CIRRUS 0,848 Global SPECTRALIS 0,859 H RNFL curv HRT 0,791