Sección Parkinson y Movimientos Anormales Instituto de Neurología Hospital de Clínicas Enfermedad de Parkinson TRATAMIENTO MEDICO Dr. Ricardo Buzó

Tratamiento Sintomático Neuroprotector Restaurativo

Principios Generales del Tratamiento Mantener funcionalmente independiente lo más prolongado posible. Factores de impacto en calidad de vida Depresión Trastornos del sueño Invalidéz Estimulado a permanecer activo y móvil Terapia individualizada “Neuroprotección” debe ser objetivo prioritario

Terapia individualizada Tratamiento Diagnóstico correcto. Determinar nivel: Motor – Cognitivo – Sensorial – Autonómico - Otros deterioros Educación al paciente acerca de la enfermedad y la importancia de la actividad motora y cognitiva. Considerar agentes neuroprotectores. Seleccionar la más apropiada terapia sintomática: Agonistas dopaminérgicos. Amantadina – Anticolinérgicos. Adicionar Levodopa/Carbidopa/Entacapone cuando los síntomas continúan deteriorándose Cirugía en casos seleccionados. Terapia individualizada

Tratamiento No Farmacológico Farmacológico Neuroprotección Educación (Selegilina / rasagilina) Educación Soporte social Actividad física Nutrición Monitoreo Deterioro funcional Inicio precoz Agonistas dopaminérgicos Si No Anticolinérgicos Amantadina Levodopa Inhibidor COMT Inicio tardío Deterioro cognitivo Adecuar medicación Optimizar eficacia y Reducir adversos Terapia combinada Cirugía

Deterioro Anual UPDRS en Grupo Placebo en estudios randomizados TEMPO DATA TOP Lazabemide Coenzima Q10 ELLDOPA (PSG, 2004) (PSG, 1993) (PSG, 1996) (Shults, 2002) (Fahn et al, 2004) 8 puntos 14 puntos 8.7 puntos 9 puntos 11 puntos Poewe W, Neurology 2006

Nuevas Terapias Inhibidores de MAO B Agonistas dopaminérgicos Levodopa Zydis selegilina Rasagilina Safinamide Agonistas dopaminérgicos Rotigotina transdérmica Lisuride transdérmica Ropirinol liberación prolongada Apomorfina sublingual Levodopa Duodopa (levodopa/carbidopa intraduodenal) Levodopa metilester (soluble) Levodopa dispersable Levodopa transdérmico Antagonista receptores adenosina A2 Istradefilina Terapia celular Esferamina

Estimulación Dopaminérgica Contínua en la EP: Aproximaciones Clínicas Drogas orales con t½ largo Infusión de L-Dopa duodenal Infusiones contínuas s/c (Apomorfina) Sistemas transdérmicos

Duodenal Levodopa Infusion Improves Quality of Life in Advanced Parkinson’s Disease Antonini A, Mancini F et al. Neurodegenerative Dis 2008;5:244-246

Estadío Avanzado Neurocirugía (Estimulación Cerebral Profunda) Infusión Subcutanea de Apomorfina Levodopa Gel Intraduodenal (Test vía nasoduodenal)

Tratamiento Síntomas motores Antagonista de receptores adenosina A2A istradefilina Agonistas dopaminérgicos: rotigotina Inhibidores de recaptación monoaminas - tesofensine IMAO B: Zydis selegilina (absorción pregástrica) Safinamide Trasplante de células epiteliales retinales (esferamina) Trasplante de Stem Cells productoras de dopamina Terapia genética Nuevos blancos estimulación cerebral profunda (ECP) – PPN – Freezing marcha

Tratamiento médico Istradefilina Antagonista receptores adenosina A2A Receptores A2A – Ganglio basales (neuronas estriopalidales gabaérgicas) Receptores A2A interactúan estructural y funcionalmente con receptor D2 Primer antagonista de receptores A2A ensayos clínicos en Parkinson

Tratamiento médico Istradefilina Estadío Avanzado 12 semanas – Controlado, multicéntrico, randomizado doble ciego Levodopa – fluctuaciones motoras Istradefilina 20 mg v/o por día 9.49% reducción tiempo “OFF” (1.58 hs) vs. 4.92% reducción tiempo “OFF” (0.86 hs) (Diferencia 4.57%) (p = 0.025) Reducción “Significativa” Pendiente aprobación FDA Trugman et al Neurology 2007

Tratamiento Médico Rotigotina (Neupro) Aprobado FDA (2007) EP estadío inicial Dosis: 2,4,6 mg/24 horas Eficacia similar a ropirinol y pramipexol Efectos adversos similares a otros agonistas dopaminérgicos ¿Ventajas? ¿Mejora de patología sueño? ¿Reduce aquinesia matinal? ¿Efectos secundarios a largo plazo? ¿Neuroprotección?

Tratamiento Médico Rotigotina (Neupro) Estadío avanzado Fluctuaciones motoras (> 2.5 horas) Randomizado, doble ciego, placebo controlado 24 semanas – 8 mg/24 hs, 12 mg/24 hs Rotigotina (8 mg/24 hs) reducción 1.8 hs (tiempo “OFF”) Rotigotina (12 mg/24 hs.) reducción 1.2 hs (tiempo “OFF”)

* Contenido total de la droga Rotigotina (Neupro) Parches que pueden ser usados para lograr diferentes dosis de la droga 1ª Semana 10 cm3 4,5 mg* 2ª Semana 20 cm3 5 mg* 3ª Semana 50 cm3 13,5 mg* 4ª Semana 40 cm3 18 mg* * Contenido total de la droga

Tratamiento Transdérmico Ventajas Liberación continua droga Evita filtro hepático (minimiza primer paso del metabolismo) No interacción con proteínas dieta Independiente del grado de vaciamiento gástrico Niveles estables en plasma

Tratamiento médico Ropirinol liberación prolongada (Requip XL) Estadío avanzado 393 pacientes 24 semanas Doble ciego, controlado placebo, multicéntrico Levodopa – fluctuaciones motoras Ropirinol ER 18.8 mg por día v/o Reducción promedio levodopa 278 mg Absoluta reducción “tiempo OFF” 1.8 hs Pahwa R. Neurology 2007

Design of a randomized, placebo-controlled trial of pramipexole in patients with Parkinson’s disease and depressive symptoms. P. Barone, A.H.V. Schapira et al. Movement Disorders, 2008 70 European Centers > 280 patients Double blind placebo-controlled 12 weeks trial Geriatric Depression Scale UPDRS (Par I) Beck Depression Inventory (BDI) SNAIT-Hamilton Pleasure Scale PDQ 39 (Quality of Life) Clinical Global Impressions Conclusions The Trial has the potential to demonstrate the efficacy of pramipexole for depressive symptoms in PD.

Tratamiento médico Safinamide Selectiva e irreversible inhibición de MAO B Bloqueante de canales de sodio – calcio Inhibidor de liberación de glutamato Parkinson De “Novo” Agonistas dopaminérgicos Levodopa Dosis: 0.5 – 1 mg/kg v/o una vez al día Reducción de Score UPDRS 30% Actualmente fase III en curso Stocchi F. et al Neurology 2007

¿Qué es Progresión de la Enfermedad? Agravación de síntomas motores presentes Aparición de nuevos signos motores Aparición, adición y deterioro de signos no motores Deterioro de calidad de vida (QSL) Incremento de discapacidad Repercusión social y laboral Institucionalización - Muerte

Progresión - Afección Signos motores Muerte contínua de neuronas dopaminérgicas sustancia nigra pars compacta Signos no motores Pérdida progresiva: Neuronas dopaminérgicas no nigrales, noradrenérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas y del sistema nervioso periférico

Tratamiento Médico Inhibidores de MAO B Consideraciones Leve efecto sintomático Rasagilina aprobada etapa: Inicial Avanzada Selegilina oral desintegrable aprobada para estadío avanzado Considerar costo/beneficio Factor “Selegilina” Dosificación: 1 vez al día

Tratamiento Médico Selegilina oral desintegrable (Zelapar) (Selegilina Hidroclorida) Minimiza 1er. paso metabolismo Elevada concentración plasmática Dosis: 1.25 – 2.5 mg, uno por día 2 estudios clínicos: Controlados: Positivo Negativo Combinados (FDA) Eficaz  tiempo “OFF” Aprobación por FDA Walter et al. Mov Disord 2004 Ondo et al. Clin Neuropharmacology 2007

MAO Inhibitors – Early PD Cochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trials Not associated with increase death. Small benefits – motor UPDRS change on average 3.8 points. Levodopa sparing effect. Reduced motor fluctuations. “At present we do not feel these drugs can be recommended for routine use in treatment of early PD”. Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline any better? McLeod et al. Cochrane Database Syst Rev, 2005; 3:CD004898 American Academy of Neurology 2008

MAO Inhibitors – Early PD ANN Practice Parameters Statements re: MAO Inhibitors “Selegiline has very mild symptomatic benefit with no evidence for neuroprotection.” Miyasaki et al. Neurology. 2002; 58:11-17 “Early use of rasagiline, or compared to placebo, is associated with less deterioration in the UPDRS scores in a single class I study. However, additional symptomatic treatment (dopaminergic therapy) and possible symptomatic effect or rasagiline itself confounds the interpretation of wether this represents a neuroprotective effect.” Suchowersky et al. Neurology. 2006; 66:976-982

Tratamiento Médico Neuroprotección Ensayos clínicos en curso Rasagilina (ADAGIO Study) Pramipexol (“Delayed Start”) (PROUD Study) Creatina (NIH) Coenzima Q 10 (2.400 mg/día (NIH) Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo)(STRIDE-PD Study) Tesofensine (ADVANS Study)

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Síndrome de Piernas Inquietas Sección Parkinson y Movimientos Anormales Instituto de Neurología Hospital de Clínicas Síndrome de Piernas Inquietas Dr. Ricardo Buzó

Criterios Diagnósticos Esenciales Síndrome de Piernas Inquietas Criterios Diagnósticos Esenciales Deseo de mover extremidades asociado a parestesias o disestesias Síntomas empeoran o solo están presentes en el reposo o alivian parcialmente con la actividad Empeoramiento nocturno de los síntomas

Criterios de Soporte Diagnóstico Síndrome de Piernas Inquietas Criterios de Soporte Diagnóstico Historia familiar Examen neurológico normal Curso progresivo crónico Movimiento periódico de miembros, sueño Trastorno del sueño Respuesta a terapia dopaminérgica

Síndrome de Piernas Inquietas

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Síndrome de Piernas Inquietas

Síndrome de Piernas Inquietas

Diagnóstico Diferencial Síndrome de Piernas Inquietas Diagnóstico Diferencial Acatisia. Disquinesia tardía Calambres nocturnos Dolor crural – movimiento dedos Déficit atencional – hiperactividad Meralgia parestésica Temblor ortostático Movimientos periódicos miembros sin SPI Psicogénico

Síndrome de Piernas Inquietas Epidemiología n = 23.052 Prevalencia: 9.6% (USA – Europa) Rest Study American Academy of Neurology. 2008

Síndrome de Piernas Inquietas 59% no diagnóstico o error diagnóstico (usualmente ansiedad) 18 años entre inicio síntomas y diagnóstico certero Rest Study American Academy of Neurology. 2008

Síndrome de Piernas Inquietas Deficiencia hierro Insuficiencia renal Neuropatía periférica Gravidez Temblor esencial Enfermedad de Parkinson SCA – 3 (Machado – Joseph)

Síndrome de Piernas Inquietas Otras Asociaciones Enfermedades reumatológicas Sjögren Artritis reumatoidea Hipertensión arterial Enfermedad vascular periférica Enfermedad cerebro vascular Apnea obstructiva sueño

Síndrome de Piernas Inquietas Enfermedad Parkinson 303/320 pacientes 11 (No EP), 4 (¿Drogas?), 2 (datos incompletos) Edad: 67.1 ± 10.7 Duración: 9.1 ± 5.7 años Sexo: 60.4 % masculino Hoehn y Yahr: 2.5 ± 0.9 Prevalencia: 21% (otros estudios) Ondo et al. Arch Neurol 2001 Baylor College American Academy of Neurology 2008

Síndrome de Piernas Inquietas Tratamiento No farmacológico Terapia dopaminérgica Opioides Benzodiazepinas Anticonvulsivantes

Síndrome de Piernas Inquietas Levodopa Eficacia demostrada en 10 estudios controlados Eficaz en primeras horas de la noche Uso en forma intermitente ( ≥ 200 mg) Fenómeno: “Acrecentamiento” (80%) “Rebote” (20 – 35%)

Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Eficacia demostrada en 4 estudios controlados (> 700 pacientes) Leves efectos adversos (nauseas, edemas, congestión nasal, somnolencia) Infrecuente ataques súbitos sueño Aprobado por FDA para terapia SPI

Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Administrar 0.125 mg dos horas previas al inicio de síntomas Incremento gradual cada tres días Dosis máxima habitual (2 mg) Riesgo de tolerancia (22 - 32%) después de dos años: Frecuente en SPI hereditario Usar dosis adicional matinal

Agonistas Dopaminérgicos Ropirinol Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Ropirinol Eficacia demostrada en 6 estudios controlados (> 1200 pacientes) 0.5 mg 2 horas previas a síntomas mayores Incremento 0.5 mg c/ 2-3 días Dosis habitual 2 mg (máxima 8 mg) Aprobado por FDA para terapia SPI

Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos Prevalencia en enfermedad parkinson 13.7% Juego patológico (comportamiento ludopático)(7-12%) Hipersexualidad patológica (2%) Actos compulsivos (Shopping) (0.7%) Síndrome piernas inquietas (77 pacientes) Juego patológico (5%) Hipersexualidad patológica (4%) Driver et al Clinical Neuropharmacol 2007

Síndrome de Piernas Inquietas Propoxifeno Codeina Tramadol Metadona Zolpiden Eszopiclona Clonazepan Gabapentina Carbamazepina 65 – 130 mg 30 – 60 mg 50 – 100 mg 5 – 10 mg 1 – 3 mg 2 – 4 mg 1400 mg 600 mg Opioides Benzodiazepinas Anticonvulsivantes

Síndrome de Piernas Inquietas Intermitente Tratamiento no farmacológico Tratamiento farmacológico Benzodiazepinas Levodopa Opioides baja potencia Agonistas dopaminérgicos Silber MH, et al. Mayo Clin Proc 2004

Síndrome de Piernas Inquietas Permanente Tratamiento no farmacológico Opioides baja potencia Agonistas dopaminérgicos Gabapentina Silber MH, et al. Mayo Clin Proc 2004

Sindrome de Piernas Inquietas (SPI) Conclusiones Síndrome de Piernas Inquietas Sindrome de Piernas Inquietas (SPI) Conclusiones Frecuente en Enfermedad de Parkinson SPI/EP: Asociación con niveles bajos de ferritina Síntomas parkinsonianos preceden a síndrome piernas inquietas excepto si existe historia familiar + de SPI SPI no es una forma frustra de EP

Síndrome de Piernas Inquietas Gracias!