INTRODUCCIÓN Primeras guias ASCO acerca Ganglio Centinela (GC) en cáncer de mama temprano fueron publicadas en año 2005 Para ese momento, había un solo ensayo clinico randomizado (Veronesi et al) Desde ese entonces, nuevos ensayos randomizados fueron llevados a cabo y esta publicación refleja la actualización de la literatura.

PREGUNTAS DE LA GUIA 1er Pregunta: Pueden los pacientes con GC libres de tumor evitar la linfadenectomía axilar (LA) ? 2da Pregunta: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC metastasico ? 2.1 En el caso de mujer que planean con cirugia conservadora (CC) con RT mamaria ? 2.2 En el caso de mujer que planean mastectomía ? 3er Pregunta: Cual es el rol del GC en circunstancias especiales de la práctica diaria ?

MÉTODOS ASCO convocó a un Comité de Actualización Multidisciplinario formado por expertos en oncología clinica, patología, radioterapia oncológica, oncología quirúrgica, implementación de guías y derecho. Se realizó una revisión sistemática de la literatura en Medline entre fechas Feb 2004 y Ene 2013

MÉTODOS Los artículos fueron seleccionados para incluirse en esta revisión sistemática si cumplían los siguientes criterios: Población: mujeres con cancer de mama estadío temprano Para preguntas 1 y 2: RCT fase III en lengua inglesa o revisiones sistemáticas o meta-análisis rigurosamente desarrollados Para pregunta 3 (circunstancias especiales): estudios de cohorte comparativos prospectivos

RESULTADOS Para preguntas 1 y 2: 9 RCT cumplieron criterios de inclusión Para pregunta 3: 13 estudios de cohorte cumplieron criterios de inclusión. Ningun estudio fase II, meta-análisis o revisión sistemática cumplieron los criterios necesarios para ser incluídos en la guía ASCO.

RESULTADOS Pregunta 1: Pueden los pacientes con GC libres de tumor evitar la diseccion ganglionar axilar (LA) ? RECOMENDACIÓN 1 NO se debe recomendar LA en mujeres con GC libres de tumor. Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Fuerte. Fuerza de recomendación: Alta

RESULTADOS Pregunta 1: 7 RCT fueron publicados desde guía previa del año 2005: 1) NSABP B32 (Lancet Oncol 2010) 2) ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearence) (J Natl Cancer Inst 2006) 3) Sentinella/GIVOM (Gruppo Interdisciplinare Veneto di Oncologia Mammaria) (Ann Surg 2008) 4) Canavese et al, RACS (Royal Australasian College of Surgeons) (Ann Oncol 2009) / 5) SNAC (Sentinel Node Versus Axillary Clearence) (Breast Cancer Res Treat 2009) 6) NCT 00970983 (Veronesi et al) 7) Cambridge/East Anglia Study Group (JCO 2005)

RESULTADOS Pregunta 1: Resultados Clínicos: * Sobrevida/Mortalidad: 5 trials reportaron resultados en SG y/o mortalidad: ninguno de los estudios demostró diferencias significativas. El estudio más grande (NSABP B32, Lancet Oncology 2010): N = 5611 Log rank comparison OS: HR 1.2 (IC95%; 0.96 – 1.5; p=0.12) SV 8 años estimada por Kaplan-Meier para GC + LA vs GC de 91.8 % (IC 95%, 90.4 – 93.3) vs 90.3 (IC 95%, 88.8 – 91.8) * DFS: 4 trials: ninguno demostró diferencias significativas NSABP B32: recurrencias loco-regionales 2% en ambas ramas Canavese et al.: tasa anual de eventos por 1000 (incluyendo muertes): 16.2 GC y 18.6 LA

RESULTADOS Eventos adversos: 5 trials reportaron resultados de eventos adversos En mayoria de trials los EA fueron mayores en GC libres + LA vs solo GC e incluyeron: Linfedema, infecciones, seroma, déficit neurológico y sensitivo (incluyendo parestesias, omalgia y/o dificultad en motilidad) 4 trials reportaron linfedema: ocurre aun en pacientes con GC solo, pero a tasas menores que LA: Estudio ALMANAC: Linfedema moderado a severo a 12 meses: 1% GC vs 2% LA (p < 0.001) GIVOM trial: también diferencias estadísticamente significativas.

RESULTADOS Deficit neurologico: los 4 trials que reportaron resultados, demostraron diferencias estadísticamente significativas entre GC y LA. OTROS RESULTADOS Performance: 6 trials reportaron performance GC Tasa de Falsos Negativos: en 6 estudios: entre 4.6 % y 16.7 % VPN: entre 90.1 y 96.1 % Precisión global: 93 – 97.6%

RESULTADOS QOL: 3 estudios reportaron resultados: No hubo diferencias significativas o favorecían GC (ALMANAC)

RESULTADOS Pregunta 2: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC metastasico ? Esta respuesta está basada en 2 RCT: reportan resultados de eficacia y EA, en pacientes con metastasis en GC randomizados a LA vs no LA: ACOSOG Z0011 IBCSG 23-01

RESULTADOS ACOSOG Z0011 RCT fase III no inferioridad en SG N= 891 Random: GC vs GC + LA Inclusión: GC con metastasis en hasta 2 GC + T1/T2 con tumorectomia + RT volumen mamario La extensión del compromiso axilar fue micrometastásico (foco mtts < 2mm) en aprox 50% de pacientes End point 1º: SG

RESULTADOS IBCSG 23-01 RCT fase III no inferioridad en DFS . N = 934 Inclusión: GC con micrometastasis Mayoria de pacientes tenían mtts en 1 GC ACOSOG Z0011 y IBCSG 23-01: > 80% RE + Ambos estudios fueron cerrados prematuramente por no alcanzar metas de enrolamiento. 23-01: 934 / 1960 Z0011: 891 / 1900

RESULTADOS Pregunta 2.1: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC metastásico que planean CC + RT volumen mamaria ? RECOMENDACIÓN 2.1 NO se debe recomendar LA en mujeres con cancer de mama temprano y metástasis en 1 o 2 GC que serán tratadas con RT a volumen mamario con fraccionamiento convencional Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Fuerte. Fuerza de recomendación: Alta

RESULTADOS Pregunta 2.1: Resultados Clínicos: Mortalidad: No hay impacto negativo aparente al omitir LA luego de mediana de seguimiento de 6.3 años (ACOSOG Z0011). Existiendo una diferencia estadisticamente significativa para no inferioridad en mortalidad (limite no inferioridad 1.3) : HR 0.79 (IC90%: 0.62 – 1.23) SV 5 años: GC 91.8% (IC95%: 89.1-94.5%) vs LA 92.5% (IC95%: 90 – 95.1%)

RESULTADOS Pregunta 2.1: Resultados Clínicos: DFS: No hubo diferencias estadísticamente significativas en DFS en Z0011. HR 0.82 (IC95%: 0.58 – 1.17) DFS 5 años: GC 83.9 % (IC95%: 80.2 – 87.9) vs LA 82.2 % (IC95%: 78.3 – 86.3) IBCSG 23-01, hubo una reducción de 3.4 % en DFS para GC solo, estadisticamente significativo para no inferioridad, con seguimiento de 5 años. HR para GC vs LA = 0.78, IC95% 0.55 – 1.11, p = 0.0042. DFS 5 años GC: 87.8% (IC95% 84.4 – 91.2) vs LA: 84.4 (IC95% 80.7 –88.1)

RESULTADOS Pregunta 2.1: Resultados Clínicos: Eventos adversos: ACOSOG Z0011: diferencias estadisticamente significativas en linfedema (según reportes subjetivos, sin medición de volumen de miembro superior) a 12 meses, siendo mayor para LA. (p< .001) Tambien diferencias significativas en seroma y parestesias en LA (p < .001), pero no en limitación de movilidad a los 12 meses. También hubo diferencias en tasa de infecciones reportadas a favor de GC (p = .0026)

RESULTADOS Pregunta 2.1: Resultados Clínicos: Eventos adversos: IBCSG 23-01: menor tasa de linfedema (13% vs 3%, p < .0001) a favor de GC. Las tasas de neuropatia sensitiva (18% vs 12%, p = .012) y neuropatia motora (8% vs 3%, p = .0004) también a favor de GC QOL: no hay aun reportes de estos hallazgos.

RESULTADOS Pregunta 2.2: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC metastásico que planean mastectomia ? RECOMENDACIÓN 2.2 Se puede recomendar LA en mujeres con cancer de mama temprano y metástasis en 2 GC que serán tratadas mastectomia. Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Baja. Fuerza de recomendación: Débil

RESULTADOS Pregunta 2.2: Revisión de la literatura: La recomendación se basa en un subgrupo de participantes del estudio IBCSG 23-01: 9% de los participantes en cada rama recibieron mastectomía (LA, eventos 6/44 ; no LA, 3/42 ). En el estudio de este subgrupo, HR para GC vs LA = 0.52 (IC99% 0.09 – 3.1) Se necesita mayor investigación para poder responder esta pregunta.

RESULTADOS Pregunta 3: Cual es el rol del GC en circunstancias especiales de la práctica diaria ? Aclaración: la evidencia es insuficiente y escasa en la mayoría de los casos. RECOMENDACIÓN 3.1: Multicéntrico Se puede ofrecer GC en mujeres con tumores multicéntricos: Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia. Fuerza de recomendación: moderada.

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 3.1: Multicéntrico Revisión de literatura: Se analizaron 5 estudios observacionales. *1 estudio reportó SG y recurrencia axilar: no hubo diferencias significativas. * 1 estudio reportó SG y SLE, 2 estudios en recurrencia y 3 en performance del GC. No hubo diferencias significativas. Interpretación: los riesgos de omitir LA no parecen superar los beneficios de GC.

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 3.2: CDIS Se puede ofrecer GC en mujeres con CDIS, cuando serán sometidas a mastectomía. Beneficios superar Riesgos. Calidad de evidencia: insuficiente. Fuerza de recomendación: Débil. Se puede realizar GC para CDIS diagnosticada por bx minimamente invasiva cuando: Se planea realizar mastectomía, lo que excluye la posibilidad de GC en una segunda cirugía. Las imágenes o el examen físico muestran lesión altamente sugestiva de carcinoma invasivo

RESULTADOS 3) El área de CDIS en imágenes es grande (> o igual 5 cm). Revisión de la literatura: No hubo estudios que cumplieran los criterios de evaluación de GC en pacientes con CDIS. La tasa de identificación de GC metastásico en revisiones sistemáticas en pacientes con CDIS puro es 0.9% para pN1 y 1.5% para pN1mic

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 3.3: Cirugía previa Se puede ofrecer GC en mujeres con cirugía previa de mama y/o axila Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia. Fuerza de recomendación: fuerte Revisión de literatura: Se encontraron 2 estudios observacionales que cumplían los criterios. Estos no reportaron OS ni DFS. Ambos estudios reportaron performance (precisión) de GC y no encontraron diferencias en resultados.

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 3.4: Terapia sistémica neoadyuvante/pre-operatoria Se puede ofrecer GC en mujeres con terapia sistemica neoadyuavnte o preoperatoria Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia. Fuerza de recomendación: moderada GC puede ser ofrecido antes o posterior a Terapia neoadyuvante / preoperatoria, pero el procedimiento parece ser menor preciso a posterior de terapia sistemica.

RESULTADOS Revisión de la literatura: Se encontraron 3 estudios de cohortes. Ninguno reporto resultados de SG. 1 reportó recurrencia. Los 3 estudios reportaron performance de GC. La mayoría de los estudios no mostraron diferencias significativas en resultados entre los que recibieron terapia sistémica y aquellos que no, incluyendo Tasa de Falsos Negativos.

RESULTADOS 1er estudio: Lee et al. (Breast Cancer Res Traet 2007) N = 875 (238 recibieron QT pre-operatoria). Carcinoma de mama temprano. Tasa de identificación de GC: QT preoperatoria: 77.6 % No QT preoperatoria: 97% (p < 0.001) TFN: 5.6 vs 7.4 % (no significativo) Precisión: 97% vs 95.9 % (no significatvo)

RESULTADOS 2do estudio: Canavese et al. (Eur J Surg Oncol. 2011) Inclusión: pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado y axila clinica positiva (N = 64) con QT neoadyuvante Grupo comparador: RCT previo con carcinoma temprano Identificación de GC: 93.8% TFN = 5.1 % Precisión: 96.7 % Resultados similares al grupo comparador. Sin diferencias significativas.

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 3.4: Terapia sistémica neoadyuvante/pre-operatoria Interpretación clínica: hace referencia a 2 estudios adicionales que no fueron incluídos en la revisión sistemática debido a la fecha de su publicación. SENTINA (Sentinel Neoadjuvant) trial. (Lancet Oncol Jun 2013) Estudio prospectivo, multicéntrico, en 103 instituciones de Alemania y Austria. End Point 1º: TFN de GC luego de QT neoadyuvante en pacientes que convertían de cN1 a ycN0

RESULTADOS SENTINA trial Tasa de detección GC: 80.1% (IC 95% 76.6 – 83.2%) n= 474/592 TFN = 24.3 % (17 / 70) para 1 GC = 18.5 % (10 / 54) para 2 GC End Point 2º: TFN de GC luego de QT neoadyuvante en pacientes con pN1 por GC inicial luego de QT neoadyuvante Tasa de detección GC: 60.8% (IC 95% 55.6 – 65.9%) n= 219/360 TFN = 51.6 % (95% CI 38·7–64·2; 33/64).

RESULTADOS ACOSOG Z1071 (JAMA, Oct 2013) Inclusión: Pacientes con carcinoma de mama con axila clínica positiva (cN1 o cN2) tratados con QT neoadyuvante End point 1º: TFN N = 756 Tasa de identificación de GC: 92.9 % TFN 2 GC= 12.6% (IC90% 9.8 – 16.0 %) TFN 1 GC = 31 % TFN (si solo 1 agente radiocoloide o azul patente) = 20%

RESULTADOS RECOMENDACIÓN 4.1: Tumores gandes y localmente avanzados Hay datos insuficientes para cambiar la recomendación del año 2005 acerca de no realizar GC en pacientes con tamaño tumoral T3/T4 Calidad de evidencia: insuficiente. Fuerza de recomendación: débil Revisión de literatura: Se encontró solo un estudio. N = 64 , cancer de mama localmente avanzado. El grupo comparador (pacientes con estadio temprano) fue de un RCT previo. La precisión global fue 96.7% en localmente avanzado vs 93 % estadio temprano.

RESULTADOS Otros resultados: Tasa de Falsos Negativos: Localmente avanzados: 5.1 % vs temprano 5.8 % VPN: localmente avanzado: 91.3% vs temprano: 91.1 % Recomendación 4.2 No hay datos suficientes para recomendar GC en pacientes con carcinoma de mama inflamatorio.

RESULTADOS Recomendación 4.4 No hay datos suficientes para recomendar GC en pacientes embarazadas. Calidad de evidencia: insuficiente. Fuerza de recomendación: débil