CASO CLÍNICO Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez, Dr. Ciro Maguiña Vargas Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Historia: Paciente varón de 39 años, raza negra, inicia TARGA con d4T+3TC+NVP. Su conteo de CD4 fue de 230/mL y el nivel de carga viral: 90,225 copias/mL. No recibía ninguna otra medicación. Cinco semanas después, se presenta en Emergencia con un tiempo de enfermedad de 48 horas caracterizada por fiebre, ictericia, cefalea y náuseas. Antecedentes: Diagnóstico de infección por VIH a los 37 años No antecedentes de enfermedad ni contactos TB Pérdida de peso de aproximadamente 8 Kgs en el último mes (peso promedio: 68 Kgs)

Historia Antecedentes (cont.): Diagnóstico de Anemia hace 3 meses, en tratamiento con suplemento de hierro sin lograr corrección de Hcto. Examen físico: Funciones vitales dentro de rangos normales. Peso: 60Kgs Talla: 1.72 mt. Adelgazado (IMC:20.28). Ictericia de piel y mucosas. No lesiones orales ni cutáneas. Examen de senos paranasales negativo. No signos meníngeos ni de focalización. Resto de examen no remarcable

Evolución Evaluación de TAC y estudio de LCR dentro de lo normal Labs: HBsAg: Negativo; Anti-HCV: Negativo; VDRL: Neg Bioquímica: glicemia 85 mg/dL, AST (GOT): 219 UI/L; ALT (GPT): 242 UI/L; GGT (gamma glutamil-transpeptidasa): 308 UI/L; Fosfatasa Alcalina: 128 UI/L; BT:7.8 (BD:5.6) Hacia el 4to día de hospitalización estos valores se elevan y el paciente desarrolla encefalopatía hepática con niveles altos de amonio Se suspende TARGA y se administra tratamiento con Lactulosa y medidas de soporte general

Evolución El cuadro clínico y los parámetros de laboratorio mejoran alrededor de la 3ra semana Recibe tratamiento para anemia, logrando corrección parcial de Hcto (30%) Hacia la 8a semana de evolución, el perfil hepático se normaliza Hacia la 9a semana (66 días después) se re-inicia TARGA con esquema d4T+ddI+NFV, cuyo control a la 3ra semana post-administración, no reveló anormalidad en el control de enzimas hepáticas The AIDS Read 2001;11(7):379-382

Diagnóstico Infección por VIH – C3 en TARGA Ictericia d/c Hepatitis viral Hepatotoxicidad por NVP Anemia Síndrome de Desgaste asociado a SIDA

Problemas ¿A qué se debe el compromiso hepático en este paciente? ¿Cuál es la conducta con mayor evidencia, a seguir en el manejo de este paciente? ¿Existe relación entre el compromiso hepático y TARGA? ¿A qué se debe la hepatotoxicidad por drogas anti-retrovirales?

Objetivo de la discusión Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de reacciones hepáticas adversas en pacientes VIH+ bajo tratamiento anti-retroviral Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Discusión La hepatotoxicidad asociada a Nevirapina ocurre en las primeras 8 semanas de tratamiento (2 semanas hasta 5 meses, según algunos estudios) y se estima su incidencia entre el 8-18% de pacientes que inician tratamiento No se ha observado hepatotoxicidad asociada a la administración de monodosis como profilaxis en los casos de prevención de transmisión vertical Algunos pacientes, en el curso de tratamiento con NVP, desarrollan hepatotoxicidad tardíamente, como una forma de hepatitis benigna semejante a la producida por otras drogas anti-retrovirales Se ha descrito una reacción de hipersensibilidad, que puede presentarse durante los dos primeros meses de tratamiento, que se acompaña de rash cutáneo, eosinofilia y síntomas sistémicos (Síndrome DRESS)

Discusión En el año 2001 el CDC publicó un aviso importante respecto al uso de NVP como agente en la profilaxis post-exposición. Dos trabajadores de salud que tuvieron accidente ocupacional de exposición a VIH, desarrollaron hepatitis severa, uno de ellos llegando a requerir transplante hepático (MMWR 2001;49:1153) El célebre estudio FTC 302 (ensayo terapéutico con NVP) observó que de 385 pacientes que recibieron NVP, 64(17%) desarrollaron hepatotoxicidad de grado 3 ó 4 (elevación de enzimas hepáticas >5-10 veces el valor superior normal); 49 (77%) pacientes desarrollaron el problema en las primeras 4 semanas de tratamiento De estos 64 casos, 36% tuvo síntomas gastrointestinales, 31% tuvo rash cutáneo y, 6% tuvo hepatitis crónica por virus B o C (Abstr 18. 8th CROI, Chicago 2001)

Discusión La literatura disponible de la molécula original de NVP, establece como factores de riesgo de hepatotoxicidad (definida como aumento de AST/ALT >5 veces el límite superior del valor normal o LSN) a los siguientes: ALT >2.5 veces LSN: 20.1% (Indice de Riesgo o IR=4.3); serología (+) para HBV: 11.5% (IR=2.3); serología (+) para HCV: 15.8% (5.2) (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:S21–S33) En otro estudio reciente, la hepatotoxicidad ocurrió en 66 (17%) de 385 pacientes. De ellos, 46 fueron mujeres. Entre las semanas 1 y 12, al menos uno de los siguientes síntomas fueron referidos: náusea, fiebre, vómitos, rash, ictericia, diarrea, dolor abdominal. Se encontró además que las mujeres con Indice de Masa Corporal (IMC) <18.5 tuvieron 50% de posibilidades de desarrollar hepatotoxicidad (J Infect Dis 2005;191:825-829)

Discusión El mecanismo por el cual se produce hepatotoxicidad inducida por anti-retrovirales todavía no está bien definido y se estima su naturaleza multifacatorial En algunos casos, la hepatotoxicidad puede resultar de una injuria inmuno-mediada, en la que neoantígenos son generados como consecuencia de una reacción entre proteínas hepáticas y metabolitos reactivos del agente anti-retroviral (J Acquir Immune Defic Syndr 2004;35:120–125) En un estudio reciente, el análisis de hepatotoxicidad asociada a NVP, encontró al conteo celular CD4 y al sexo como factores predictivos del problema. Así, los pacientes hombres que tenían conteo CD4 >400 cels/mL y mujeres con cifras >250 cels/mL tenían mayor riesgo de hepatotoxicidad La correlación entre ocurrencia de hepatotoxicidad y conteo celular de CD4 alto, es consistente con un mecanismo inmunoalérgico (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34(Suppl 1):S21–33)

Discusión Dos estudios retrospectivos muestran a la enfermedad hepática como causa primaria de muerte no asociada a SIDA en pacientes VIH+ (Clin Infect Dis 2001;32:492-497; 1487-93) Si bien estos estudios fueron realizados en pacientes con historia de TARGA que disminuye la ocurrencia de enfermedades oportunistas como causa de mortalidad (algo todavía esperable en nuestro medio), el hallazgo de ambos estudios sugiere prestar atención a las causas importantes de hepatotoxicidad y establece la necesidad de monitorización cercana de la función hepática en pacientes que inician tratamiento con NVP De la misma forma, es pertinente, según los factores de riesgo estudiados en la evaluación previa a TARGA, el estudio basal de co-infección por HBV y HCV

Discusión El paciente desarrolla anemia (sin historia de tratamiento profiláctico de enfermedades oportunistas, la explicación sería por enfermedad crónica y acción indirecta del VIH sobre médula ósea) y síndrome de desgaste asociado a SIDA (pérdida de >10% de peso habitual en 30 días) Luego de monitorización y tratamiento de soporte, los niveles de transaminasas se normalizaron lo que ayudó a decisión de re-inicio de TARGA con nueva combinación Es importante señalar que, los nuevos agentes escogidos podrían relacionarse a efectos adversos en el tiempo. A saber: por INTRs (neuropatía, acidosis láctica) o por Inhibidores de Proteasa (también hepatotoxicidad o problemas metabólicos como dislipidemia o lipodistrofia)

Conclusiones y Recomendaciones El desarrollo de hepatotoxicidad como consecuencia de tratamiento anti-retroviral sugiere una historia minuciosa de medicación concomitante y de la presencia de entidades subyacentes, como por ejemplo el estado asintomático o crónico de infección por virus de hepatitis B o C Algunos reportes mencionan el desarrollo de rash, previo a hepatotoxicidad (tiempo promedio: 13 días); aspecto importante a considerar cuando se evidencian los primeros síntomas de posible hipersensibilidad asociada a uso de NVP El desarrollo de hepatotoxicidad asociada a NVP es más común en mujeres y en general, en pacientes con niveles altos de CD4. En ambos casos podría ser severa o fatal

Conclusiones y Recomendaciones Una ayuda en el diagnóstico de toxicidad asociada a drogas es el retiro del agente presumido como hepatotoxina y la monitorización cuidadosa y cercana de la función hepática Entre la 3ra y 4ta semana luego de retirado el agente responsable de hepatotoxicidad, los niveles de transaminasas pueden llegar a la normalidad (tiempo variable según escenario de desarrollo del problema) En general, en cualquier paciente que inicia NVP, la recomendación actual es el monitoreo de los niveles de transaminasas por un período de tiempo de 6-8 semanas Si se confirma la hepatotoxicidad por NVP, la recomendación es suspender el tratamiento y una vez recuperada la función hepática, considerar una nueva combinación de esquema TARGA