“TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO” Dr.Antonio Vilches,FACP,FASN Profesor Titular de Medicina Jefe Sección Nefrología CEMIC

NEFRITIS LÚPICA Los pacientes con lupus pueden presentar otras lesiones renales no mediadas por IC El término se refiere a patrones de injuria glomerular vinculados con inmunocomplejos y sus secuelas La Nefritis lúpica es una enfermedad TRATABLE

LES PROPONGO DISCUTIR: La nueva clasificación histológica y la controversia clase IV-S (segmentaria) vs la IV-G (global) Cómo definir inducción, mantenimiento, respuesta, remisión y recaída Inducción y mantenimiento en formas proliferativas El tratamiento de la glomerulopatía membranosa lúpica y sus variantes

1.¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA SIRVE?

ESTUDIO ORIGINAL DEL GRUPO DE CHICAGO Pollack, Pirani y Schwartz, 1964

INCLUYE 14 CATEGORÍAS MUTUAMENTE EXCLUYENTES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II A SE OBSERVAN ZONAS CON INCREMENTO SEGMENTARIO DE LA MATRIZ Y CELULARIDAD MESANGIALES (FLECHAS)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II INMUNOFLUORESCENCIA- IgG CON DISTRIBUCIÓN MESANGIAL

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN EL MESANGIO GLOMERULAR

NEFROPATÍA LÚPICA-CLASE III A PROLIFERACIÓN FOCAL, CON LESIÓN NECROTIZANTE INICIAL Y RUPTURA (FLECHA) DE LA MB. TÉCNICA DE METAMINA PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III A LESION PROLIFERATIVA FOCAL SEGMENTARIA CON PEQUEÑA SEMILUNA NO CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE METENAMINA PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III INMUNOFLUORESCENCIA CON DEPÓSITOS DE IgG GRANULARES GRUESOS

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES Y SUBEPITELIALES (FLECHA LARGA) A LO LARGO DE UNA MB CON IRREGULARIDADES Y TRANSFORMACIÓN”PSEUDOVELLOSA” DE LOS PODOCITOS (FLECHA CORTA)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IVG HIPERCELULARIDAD DIFUSA QUE OCLUYE LUCES CAPILARES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G PROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR (“SEMILUNA”) CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G LESIÓN ESCLEROSANTE Y ASAS DE ALAMBRE, CORRELATO ÓPTICO DE LOS DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES-TÉCNICA DE PAS

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G INMUNOFLUORESCENCIA PARA IgG- DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES Y DEPÓSITOS SUBEPITELIALES MAS PEQUEÑOS (FLECHA)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES CON TÍPICO “FINGERPRINTING”

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G DEPÓSITO SUBENDOTELIAL Y INCLUSIONES TÚBULO-RETICULARES EN CELULA ENDOTELIAL

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V Notar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas) sugieren al patólogo su vinculación con el LES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V DEPÓSITOS GRANULARES PERIFÉRICOS (SUBEPITELIALES) PERO MENOS MONOMORFOS DE LO QUE SE OBSERVA EN LAS FORMAS “IDIOPÁTICAS” DE LA GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS SUBEPITELIALES

CLASIFICACIÓN ISN/RPS I Preserva la simplicidad de la clasificación original de 1974. Pone énfasis en las diferencias cuali y cuantitativas entre las clases III y IV. Estandariza definiciones y nomenclatura Continúa basándose en la patología glomerular pero recomienda informar por separado los cambios vasculares y túbulointersticiales.

CLASIFICACIÓN ISN/RPS II Elimina la categoría “normal” y las subclases de la V Definiciones estrictas para todas las clases A, C y A/C definen actividad y cronicidad Permite superponer clases (por ej V+IV)

EL CAMBIO MAS CONTROVERTIDO ES LA SUBDIVISIÓN DE LA CLASE IV EN S y G La subdivisón surge del impacto inicial del Lupus Nephritis Collaborative Study Group que prospectivamente comparó pacientes con lesiones segmentarias y globales El grupo IV S tenía más necrosis fibrinoidea, menos C.I. y peor pronóstico.

MELVIN SCHWARTZ Y EL GRUPO DE CHICAGO

NEFROPATÍA LÚPICA-IV S vs IV G “Consideramos que la información presentada apoya la idea de que mientras que las lesiones proliferativas globales son casi con seguridad mediadas por inmunocomplejos, el mecanismo que se supone prevalente para el lupus en general, las lesiones proliferativas segmentarias tienen características suficientemente distintivas como para sugerir otro mecanismo, tal vez susceptible a intervenciones terapéuticas diferentes.” Hill GS et al Kidney International, 2005

CLASE IV S

CLASE IV G

¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN SIRVE? Constituye una visión superadora, pero la división IV S/ IV G ¿vencerá la prueba del tiempo?

Gordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et al 2. DEFINICIÓN DE INDUCCIÓN, MANTENIMIENTO, RESPUESTA, REMISION y RECAÍDA Propuestas del Consenso Europeo sobre terminología en el manejo de la glomerulonefritis lúpica Gordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et al Lupus, 2009,18:257-263

INDUCCIÓN Tratamiento intensivo que tiene como objetivo lograr una respuesta clínicamente significativa y sostenida en pts. con enfermedad activa Para las clases III y IV habitualmente implica esteroides orales o IV y Ciclofosfamida IV o MMF oral Debe durar entre 3 y 6 meses En presencia de proteinuria significativa debe considerarse el agregado de “Priles” o “Sartanos”

MANTENIMIENTO Es un período de tratamiento menos intensivo que sucede a una inducción con una respuesta completa o parcial. El Rx se basa en esteroides orales, MMF o azatioprina a la menor dosis posible para mantener la respuesta Siempre debe incluir Rx de la hipertensión (120/70 mmHg), dislipidemia, la hiperinsulinemia, la diabetes, y la profilaxis de infecciones prevenibles

RESPUESTA “Respuesta” es preferible a “Remisión” “Respuesta completa”: sedimento urinario inactivo, proteinuria <0.2 g/dia y TFG normal o estable (dentro del 10% si previamente anormal) “Respuesta parcial”: sedimento inactivo, proteinuria<0.5 g/dia, y FR normal o estable Una “respuesta sostenida” de no menos de 3 a 6 meses puede ser considerada una remisión, pero no debe definirse como “remisión completa” sin una biopsia

RECAÍDA Aumento en la actividad que requiera terapéutica más intensiva. Una recaída renal (el “gold standard” siempre es la biopsia) consiste en aumento en proteinuria o deterioro funcional o un sedimento anormal Las recaídas pueden ser: Proteinúricas ( 0.5 a 1g/día) Nefríticas (hematuria, cilindruria y generalmente proteinuria y grados variables de deterioro funcional) Extrarenales

3. INDUCCIÓN y MANTENIMIENTO EN LAS FORMAS PROLIFERATIVAS

J.S.Cameron en Feehaly & Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology ESTAMOS MEJORANDO….. J.S.Cameron en Feehaly & Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology

LA ENFERMEDAD, EL HUESPED Y LAS OPCIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ENSAYOS CLINICOS AL TRATAMIENTO A MEDIDA SEGÚN EL GÉNERO, LA EDAD, LA ETNIA Y NIVEL SOCIOECONÓMICO

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA CLASE IV LA EVIDENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA NEFRITIS LÚPICA Ensayos controlados No controlados Esteroides Clorambucil Ciclofosfamida (CYC) Mostaza Nitrogenada Azatioprina (AZA) Metotrexate Micofenolato (MMF) Análogos de Adenosina Ciclosporina Bloq. de co-estimulación Plasmaferesis Inh. de tromboxano Rituximab G.globulina IV Tacrolimus(TAC) Ablación/reconst.medular Abetimus

“Standard of Care” en los años noventa

INDUCCIÓN vs MANTENIMIENTO

EUROLUPUS NEPHRITIS TRIAL: Dosis alta vs dosis baja de CYC I.V. Estudio abierto randomizado 90 pacientes europeos con Clases III, IV, o V+IV Tratamiento inicial: MP IV 0,75 g/dia por 3 - CYC IV a dosis bajas = 6 pulsos quincenales de 0,5 g - CYC IV a dosis altas= 6 pulsos mensuales y 2 trimestrales de 0,5 g/m2 ajustados a nadir leucocitario Ambos grupos fueron luego mantenidos con AZA CONCLUSIÓN :A LOS 60 MESES LA PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE SOBREVIDA RENAL Y DE PACIENTES FUE IGUAL EN LOS DOS GRUPOS Houssiau et al, Arthrititis Rheum 2004; 50:3934-3940

ESTUDIO EUROLUPUS Houssiau et al Dosis altas de Ciclofosfamida (HD) vs dosis bajas (LD)

“El nuevo pibe del barrio” en Inducción y Mantenimiento Inhibe la inosina 5 monofosfato dehidrogenasa

INDUCCIÓN 1. CHAN et al 2. GINZLER et al 3. ALMS 4. ONG et al + 4 META-ANÁLISIS EN INDUCCIÓN ( WALSH, NAVANEETHAN et al, ZHU B et al, Moore RA

INDUCCIÓN CON MICOFENOLATO Efficacy of Mycophenolate Mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis Chan TM, Li FK, Tang C et al N Eng J Med 2000,343:1152-62

Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et al Mycophenolate Mofetil or intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et al N Eng J Med 2005,353 :2219-28

Estudio de Ginzler et al Estudio multicéntrico, randomizado, abierto comparando MMF vs CYC I.V. en la inducción de nefritis lúpica severa en 140 ptes. Fue concebido y diseñado como un estudio de equivalencia HIPÓTESIS: En inducción, el MMF tiene una eficacia equivalente, con un perfil de toxicidad y tolerancia mejor que la CYC

Estudio Ginzler Tasa de Remisiones Evaluación a las 24 semanas

Estudio Ginzler -Tolerancia al MMF-

Estudio Ginzler CONCLUSIONES El MMF fue superior a la Ciclofosfamida (CYC) en la inducción de remisiones en nefritis lúpica severa especialmente en afroamericanos El MMF y la CYC tienen una eficacia similar El MMF fue bien tolerado (la mayoría de los ptes. recibió entre 2 y 3 gramos/día) y menos tóxico El MMF ser considerado una terapéutica alternativa a la CYC en la fase de inducción del tratamiento de la nefritis lúpica severa

ESTUDIO ALMS (ASPREVA Lupus Management Study) Mycophenolate Mofetil vs Cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis Appel G, Contreras G, Dooley MA, Ginzler E et al JASN 2009: 1103-1113

ALMS – ESTUDIO DE INDUCCIÓN A 24 SEMANAS Multicéntrico internacional (incluyó centros argentinos), randomizado, controlado en 370 pacientes Incluyó clases III, IV S, IV G, III + V, y IV + V MMF 3g (mediana 2.6 y 91% entre 2.5 y 3 g) vs CYC IV 0.5 -1 g/m2( mediana 0.75 y 5.6 +/-1.1 dosis

Rates of complete and partial remission in the Aspreva Lupus Management Study (ALMS) trial. Rates of complete and partial remission in the Aspreva Lupus Management Study (ALMS) trial. After 6 months of therapy, induction therapy with either MMF or monthly intravenous cyclophosphamide pulses showed virtually identical rates of remission. In subgroup analyses by race, nonwhite and non-Asian subjects showed significantly higher rates of remission with MMF than cyclophosphamide. Reprinted from ref. 26. Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035 ©2010 by American Society of Nephrology

Probability of achieving complete remission for lupus nephritis patients treated with mycophenolate mofetil + tacrolimus + steroids (multitarget therapy) versus IV cyclophosphamide (CTX). Probability of achieving complete remission for lupus nephritis patients treated with mycophenolate mofetil + tacrolimus + steroids (multitarget therapy) versus IV cyclophosphamide (CTX). Reprinted from ref. 32. Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035 ©2010 by American Society of Nephrology

ALMS- EFICACIA GENERAL Y POR ETNIAS

ALMS-CONCLUSIÓN FINAL El MMF NO es superior en inducción a la CYC I.V. En afroamericanos e hispánicos?

Walsh M, James M, Jayne D et al MYCOPHENOLATE MOFETIL FOR INDUCTION THERAPY OF LUPUS NEPHRITIS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Walsh M, James M, Jayne D et al CJASN 2007, 2:968-975

Walsh et al. CJASN 2007. Sugiere que el MMF es superior RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO INCLUYENDO SOLO ESTUDIOS RANDOMIZADOS Walsh et al. CJASN 2007. Sugiere que el MMF es superior

RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO SI SE INCLUYEN LOS ESTUDIOS SIN RANDOMIZACIÓN Walsh et al. El resultado no cambia cuando se incluyen estudios no randomizados

RIESGO RELATIVO DE MUERTE O IRCT A LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO ORIGINAL Walsh et al CJASN 2007

RR DE MUERTE O IRCT PERO CON SEGUIMIENTO EXTENDIDO Walsh et al CJASN 2007

CONCLUSIONES DEL META-ANÁLISIS DE WALSH ET AL RR de fallo en el tratamiento (MMF vs Ciclofosfamida) = 0.7 (p=0.005) RR de muerte o IRCT= 0.44 (p=0.02 Menos leucopenia y amenorrea con MMF

MANTENIMIENTO CON MMF vs AZA vs CYC IV Sequential therapies for proliferative lupus nephritis Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al N Eng J Med 2004, 350:971-980

MMF vs AZA as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis Mary Anne Dooley, David Jayne, Ellen Ginzler…. Gerald Appel, Gabriel Contreras et al en represeentación del Grupo ALMS N Engl J Med 2011;365:1886-95

HIPÓTESIS DEL ESTUDIO DE Contreras et al ¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos efectivo en la prevención de la insuficiencia renal que la CYC a largo plazo? ¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos tóxico que la CYC largo plazo?

Conclusión del estudio de Contreras et al AMBOS REGÍMENES FUERON IGUALMENTE EFICACES Los efectos adversos no fueron diferentes estadísticamente pero fueron mayores en el grupo con CYC

TERAPÉUTICA DE MANTENIMIENTO EUROLUPUS MAINTAIN NEPHRITIS TRIAL (Frédéric Houssiau et al- Ann Rheum Dis 2010;69:2083-89). En pacientes europeos (79% blancos) inducidos con ciclofosfamida a bajas dosis ( Régimen del Eurolupus) y que independientemente de la respuesta a los 6 meses fueron randomizados a MMF o Aza, la evolución fue igual- 19% y 25% de reactivaciones respectivamente (p no significativa )

ALMS MANTENIMIENTO 227 PACIENTES- 60 EN LATINOAMÉRICA 12 a 75 años-Clases III,IV y V Todos tenían respuesta a la inducción con Ciclofosfamida o con MMF (solo 8% respuesta completa) Estratificados por tipo de inducción, raza/etnia y clase histológica MMF 1g bid vs AZA 2mg/Kg/día + pred(<10 mg/día)

ALMS MANTENIMIENTO-ENDPOINTS- PRIMARIO: Tiempo hasta fracaso del Rx (muerte, IRCT, duplicación de Creatinina P, Recaída renal o necesidad de rescate) SECUNDARIO: Tiempo a cada uno de los componentes del end point primario y efectos adversos

ALMS MANTENIMIENTO RESULTADOS El MMF FUE SIGNIFICATIVAMENTE SUPERIOR A LA AZATIOPRINA (HR 0,44 para el end point primario -157116 vs 26/111 (p=0.003); y tiempo a la recaída y necesidad de Rx de rescate,p<0.05) 16% falló al MMF vs 32.4% a la Azatioprina Los efectos adversos fueron frecuentes pero el perfil del MMF fue mejor y menos (p=0.02 requirieron retiro de la medicación

CONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS CONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS. -inducción- El régimen del NIH es efectivo pero tóxico y no modifica significativamente la sobrevida global. En las formas proliferativas difusas, sin necrosis ni cambios membranosos y con función renal normal o casi normal el MMF, induce menos infecciones y amenorrea sin perder eficacia. En poblaciones de extracción europea sin disfunción severa el Eurolupus es un modelo eficaz y económico

CONCLUSIONES DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS -mantenimiento- El MMF y Azatioprina fueron más eficaces tanto desde el punto de vista de sobrevida de pacientes como de preservación de la función renal que la CYC IV. La sobrevida libre de recaídas fue significativamente mayor en el grupo que recibió MMF que en grupo que recibió CYC Los grupos que recibieron MMF y Azatioprina tuvieron una tasa significativamente menor de infecciones, hospitalizaciones y amenorrea

LUNAR (Lupus Nephritis aassessment with Rituximab) Randomizado, doble ciego, contra grupo placebo 140 pacientes MMF mas placebo vs MMF mas rituximab Inclusión terminó en Diciembre 2007

LUNAR Rovin B, Furie R, Latinis K, et al El estudio no demostró diferencias entre los dos grupos en remisiones completas o parciales a las 52 semanas. Mejoró los niveles de anticuerpos anti DNAn y de C3 y C4 pero no los resultados clínicos Rovin B, Furie R, Latinis K, et al Arthritis and Rheumatism 64:1215,2012

4. ¿CÓMO TRATAR LA CLASE V PURA y LAS CLASES MIXTAS IV + V?

¿COMO TRATAR A LA CLASE V PURA ?

Glomerulopatía Membranosa Lúpica Notar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas) sugieren al patólogo su vinculación con el LES

DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN MN LÚPICA

Austin H, Illei G, Braun M, Balow J ESTUDIO DEL NIH Austin H, Illei G, Braun M, Balow J Randomized controlled trial of Prednisone, Cyclophosphamide and Cyclosporine in Lupus Membrfanous Nephropathy JASN, 2009,20:901-911

CLASE V-ESTUDIO DEL NIH 42 PTES EN 3 RAMAS 1. Prednisona sola 2. Ciclosporina durante 11 meses 3. 6 pulsos de CYC IV en meses alternos Austin et al. CJASN 20: 901, 2009

PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE REMISIÓN DE LA PROTEINURIA A LOS 12 MESES EN LAS 3 RAMAS AUSTIN ET AL CJASN 20:901, 2009

Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911 LAS RECAÍDAS SON MÁS FRECUENTES CON CICLOSPORINA Figure 3. Cumulative probability of relapse of nephrotic syndrome after completion of protocol treatment with IVCY versus CSA Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911 Copyright ©2009 American Society of Nephrology

ESTUDIO DEL NIH EN CLASE V CONCLUSIONES La ciclosporina y la CYC son más efectivas que la prednisona en días alternos La CYC es mas efectiva que la ciclosporina para impedir recaídas Los pacientes que no responden a la prednisona o la ciclosporina o recaen, responden a la CYC IV AUSTIN ET AL. CJASN 2009, 20:901-911

In pooled analyses, MMF was equivalent to cyclophosphamide (IVC) in inducing remission for patients with class V lupus nephritis. In pooled analyses, MMF was equivalent to cyclophosphamide (IVC) in inducing remission for patients with class V lupus nephritis. Data from ref. 50. Tomado de Radakrishnan et al KI, 77:152,2010. Incluyó a 84 ptes con Membranosa entre los 500 pacientes incluidos en el ASPREVA y el ALMS Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035 ©2010 by American Society of Nephrology

NEFRITIS LÚPICA V + IV (a) Estos ptes responden peor a CYC IV ( a los 10-15 años solo 27% en remisión vs 60% de Clase IV pura. Najafi, Korbet, Lewis,Schwartz et al. KI 2001

CONCLUSIÓN La clase V + IV, la de peor pronóstico de todas, no debe ser tratada con esteroides y CYC IV sino con esteroides, TAC (¿ u otro anticalcineurínico?), y MMF

VISIÓN CONTEMPORÁNEA DEL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA Entre 1970 y 1995 los ensayos controlados compararon esteroides solos vs su asociación con inmunosupresores. La asociación mejoró el riesgo absoluto de muerte e IRCT En la útima década los Rx secuenciales CYC /AZA o CYC /MMF han disminuído significativamente las toxicidades de los regímenes de mantenimiento con CYC I.V. con por lo menos igual eficacia La inducción y el mantenimiento con MMF es igualmente efectivo que la CYC IV y podría ser de elección en ciertos grupos étnicos. En mantenimiento la Azatioprina en población europea es comparable al MMF en Reservar la CYC IV para casos con necrosis segmentaria y considerar triple Rx con TAC, MMF y esteroides en IV + V