Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos María José Ribal Servicio de Urología Hospital Clínic. Universitat de Barcelona

La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas Hipotálamo Pituitaria Testes LH & FSH Testosterona Prostata  Atrofia prostatica  Muerte de células tumorales Estrogenos GnRH Hormona liberadora gonadotropinas Gonadotropinas

Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR)  A pesar de la respuesta inicial del 80-90% la mayoría de pacientes con CaP avanzado desarrollan hormorresistencia en meses.  Las células del CPHR pueden crecer en ausencia de andrógenos.  El comportamiento del CPHR difiere entre distintos pacientes.  Even Huggins ya publico: “It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.”

Andrógeno- dependencia Andrógeno- sensibilidad Andrógeno- independencia Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal

CPHR: Adaptación o Selección? Células prostáticas andrógeno-sensibles Células prostáticas andrógeno-insensibles Tumor hormono- dependiente Tumor hormono- independiente Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles. Regresión tumoral Deprivación hormonal Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles Deprivación hormonal

Gelmann JCO 2002; 20(13):

DHT y RA Testosterona DHT 5a-R Prostate Cell RA (Inactivo) RA con DHT Ligand (Dimeros) RA activado entra en núcleo y se une a DNA Androgen Response Element (ARE) Expresión de Genes Hsp 90 Hsp 70

RNA Polymerasa RA se une a los ARE CBP/p300 p160 Transcripción genética Androgen Response Element (ARE) TATA Box Promotor DNA Genes de proliferación celular 1.Ciclinas y CDK 2.Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF) Genes de supervivencia celular 1.TGF-beta 1.PSA 2.hK2 COFACTORES

Amplificación del gen RA

Aparece un 30% de CaP hormonorrefractarios. Supone mayor activación del RA a niveles bajos de andrógenos. Sólo aparece en pacientes previamente tratados. Si existe amplificación existe mejor respuesta a tratamientos hormonales de 2ª línea.

Mutación del RA

Sólo en un 10% de pacientes hormonorrefractarios. En 30% de M1 en pacientes hormonorrefractarios. Permite la activación del RA por estrógenos o anti-andrógenos. Su traducción clínica es el síndrome de retirada del antiandrógeno. Podrían beneficiarse de oligonucleótidos antisense.

Hiperreactividad del RA

Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de andrógenos. In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles. Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.

Cambios en los cofactores

1.Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP) 2.Activar RA en ausencia de ligando ( SRC- 1, TIF-2) 3.Permitir translocación nuclear de RA (STAT3)

Activación alternativa por factores crecimiento

Activación del RA por factores de crecimiento DIANAS TERAPÉUTICAS

Proliferación por vías que “bypasean” al RA

Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente del RA. Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis. Sobreexpresión de Hsp-27. DIANAS TERAPÉUTICAS