Eficacia y riesgos del tratamiento de la AR con agentes modificadores de la evolución de la enfermedad Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2007; 148: AP al día [ ]

AP al día [ ] Antecedentes La artritis reumatoide (AR) dejada a su evolución natural produce habitualmente importantes limitaciones funcionales. Los objetivos del tratamiento son: –mejorar el dolor y la inflamación –enlentecer o detener la evolución hacia la destrucción articular. Las principales guías de práctica clínica recomiendan iniciar el tratamiento con un agente modificador de la evolución de la enfermedad (MEE). Existen diferencias entre los expertos sobre cuál puede ser la combinación de fármacos ideal.

AP al día [ ] Objetivos Comparar los riesgos y los beneficios de los tratamientos MEE en adultos con AR.

AP al día [ ] Diseño (1) Metaanálisis. Se llevó a cabo una búsqueda en: –MEDLINE, EMBASE, la Cochrane Library e International Pharmaceutical Abstracts, –listas de referencias de los artículos localizados y –estudios no publicados remitidos a la FDA. Criterios de inclusión: –publicados en inglés –desde 1980, –con ≥100 participantes –seguidos durante ≥12 semanas.

AP al día [ ] Diseño (2) Para analizar la eficacia: –se incluyeron los ensayos clínicos y de cohortes –que ofrecían resultados en términos de síntomas, calidad de vida, capacidad funcional o progresión radiológica. Para analizar los riesgos: –se incluyeron los ensayos clínicos y los estudios retrospectivos, –tomando en consideración los resultados en términos de efectos adversos específicos, tasas de efectos adversos e interrupción del tratamiento por efectos adversos.

AP al día [ ] Diseño (3) Se agruparon los tratamientos analizados en 3 grupos, corticoides fármacos MEE sintéticos y fármacos MEE biológicos.

AP al día [ ] Resultados (1) La mitad habían sido financiados por la industria farmacéutica. Muchos de los estudios se habían llevado a cabo sobre poblaciones muy seleccionadas de pacientes con AR sin otras comorbilidades. Las medidas de resultado mas utilizadas fueron: la ACR 20 para los síntomas y las escalas Sharp o Sharp–van der Heijde para la evolución radiológica.

AP al día [ ] Resultados (2) Monoterapia El metotrexato fue más eficaz que la leflunomida para aliviar los síntomas al año, pero a los 2 años las diferencias no fueron estadisticamente significativas. En cambio, la leflunomida mejoró más la calidad de vida que el metotrexato. La leflunomida fue más eficaz que la sulfasalacina para mejorar los síntomas, pero no hay diferencias entre los dos fármacos en la evolución radiológica de las lesiones. El metotrexato muestra una eficacia similar a la sulfasalacina en intensidad de los síntomas, escalas de actividad de la enfermedad y capacidad funcional al año de tratamiento.

AP al día [ ] Resultados (3) No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 fármacos en la incidencia de efectos adversos graves (1-8%) ni en la tasa de interrupciones del tratamiento por efectos adversos (6-15%). No se dispuso de ningún ensayo clínico aleatorio en el que se comparasen dos agentes biológicos. En los estudios prospectivos publicados, la respuesta inicial fue más rápida con el ethanercept que con el infliximab (posiblemente por la necesidad de titular la dosis de este último), pero no se apreciaron diferencias en la eficacia de ambos fármacos a largo plazo. Sin embargo, la adherencia a largo plazo con el ethanercept parece ser superior que con el infliximab.

AP al día [ ] Resultados (4) En comparaciones indirectas, la anakinra parece ser menos eficaz que infliximab y ethanercept. Los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos son la diarrea (7-18%), cefalea (12-18%), reacciones locales (19- 56%), náuseas (8-20%) y rinitis (8-18%). Los estudios a largo plazo indican que las tasas de efectos adversos no tienden a aumentar con la duración del tratamiento. En los ensayos clínicos en los que se comparaban agentes biológicos (adalimumab o ethanercept) con metotrexato, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ellos en la eficacia sobre la actividad de la enfermedad, pero sí en la progresión radiológica.

AP al día [ ] Resultados (5) Sin embargo en estudios de cohortes llevados a cabo en pacientes en los que habían fracasado otros tratamientos, los agentes biológicos se mostraron más eficaces que los sintéticos en la capacidad funcional y el grado de actividad de la enfermedad. En los ensayos clínicos, las tasas de efectos adversos fueron similares para los dos grupos de tratamientos, excepto las úlceras bucales y las náuseas, que fueron más frecuentes para el metotrexato que para el ethanercept. Sin embargo, en los ensayos clínicos estaban infrarrpresentadaos los efectos adversos mas graves e infrecuentes.

AP al día [ ] Resultados (6) Tratamiento combinado frente a monoterapia De 3 ensayos clínicos publicados en los que se comparaba la combinación de metotrexato y sulfasalazina con metotrexato solo en uno de ellos se encontró una diferencia a favor del tratamiento combinado en la actividad de la enfermedad, siendo los otros resultados superponibles entre los dos tratamientos (capacidad funcional, evolución radiológica y actividad de la enfermedad). En los estudios en los que se comparaba la asociación de un agente MEE sintético con corticoides frente al agente sintético sólo mostraron mejores resultados para la combinación. En cambio, la combinación de dos agentes MEE biológicos no fue más eficaz que cada uno de ello por separados, pero sí que aumentó su toxicidad.

AP al día [ ] Resultados (7) En varios ensayos clínicos y estudios de cohortes se ha demostrado que la combinación de un agente MEE sintético con metotrexato es superior a la monoterapia. En cambio, la combinación de sulfasalacina al tratamiento con agentes biológicos no aumentó la eficacia del tratamiento, pero sí su toxicidad. En dos ensayos clínicos, la combinación de metotrexato, sulfasalacina y cloroquina ha sido más eficaz que el tratamiento con 1 o 2 de los fármacos.

AP al día [ ] Conclusiones Los autores concluyen que en el tratamiento de la AR: –existen pocos datos para afirmar que un agente MEE es superior a otro y –los tratamientos combinados son útiles en los pacientes en los que fracasa la monoterapia, pero que tampoco existen demasiados datos para afirmar la superioridad de una combinación frente a las otras.

AP al día [ ] Comentario (1) La AR es una enfermedad inflamatoria: –que afecta a un 1% de la población, –de predominio claramente femenino y –con una incidencia máxima entre los 40 y los 70 años. Los síntomas predominantes son los articulares con dolor, rigidez e inflamación de las articulaciones periféricas. Tiene un curso muy variable, que puede ir desde una artritis escasamente evolutiva a una afectación multiorgánica. En un porcentaje importante de los pacientes tiende a una rápida destrucción articular (el 70% presentan lesiones radiológicas a los 2 años del diagnóstico).

AP al día [ ] Comentario (2) Tradicionalmente la AR se venía tratando inicialmente con AINE y se añadían tratamientos MEE cuando aparecían erosiones radiológicas en las articulaciones afectas. Sin embargo, en la última década varios ensayos clínicos han demostrado que los resultados clínicos son mejores cuando se inicia el tratamiento MEE lo antes posible y la utilización de tratamientos combinados cuando existe riesgo de evolución agresiva de la enfermedad. El tratamiento más utilizado es el metotrexato semanal a dosis bajas, que presenta una respuesta clínica mantenida del % y una relativamente buena tolerancia y adeherencia al tratamiento.

AP al día [ ] Comentario (3) Los otros agentes sintéticos (sales de oro, hidroxicloroquina, sulfasalacina, ciclosporina y azatioprina) se toleran peor, por lo que son abandonados por un porcentaje importante de los pacientes. Un porcentaje importante de los pacientes presenta una evolución desfavorable a pesar del tratamiento, por lo que se han investigado tratamientos combinados y se han introducido nuevos agentes, en especial los que se agrupan bajo la denominación de tratamientos "biológicos" o anti-FNT. Estos fármacos se toleran bien, aunque se han comunicado casos esporádicos de infecciones graves en los pacientes en tratamiento.

AP al día [ ] Comentario (4) Los resultados de esta revisión sistemática permiten afirmar que la utilización de un MEE es eficaz, aunque no se detectan diferencias importantes en la eficacia de los distintos tratamientos disponibles de cada categoría. Los tratamientos combinados parecen ser más eficaces que los tratamientos en monoterapia, aunque en este caso, tampoco se ha demostrado que una combinación sea superior a las otras. Finalmente, hay que tomar en consideración las limitaciones del trabajo que los propios autores puntualizan: –todos los estudios se han llevado a cabo en poblaciones muy seleccionadas y –las dosis de metotrexato utilizadas en los estudios incluidos estaban por debajo de las habitualmente utilizadas en el tratamiento de la enfermedad.