ANTIBIÓTICOS Definiciones: Antagonismo de criaturas vivas. Vuillemin, 1889. Sustancias producidas por microorganismos con acción antagonística sobre el crecimiento o vida de otros, en altas diluciones. S.A.Waksman, 1942.

Antibióticos son de bajo PM inhiben o matan bacterias la mayoría producidos por m.o. como Actinomycetes (Streptomyces) y hongos su acción debe ser exclusivamente sobre bacterias, sin ser tóxicos para células animales

Figure: 30-07a Caption: Isolation and screening of antibiotic producers. (a) Isolation using media selective for Streptomyces and identification of antibiotic producers using an indicator organism. In the photo, most of the colonies are of Streptomyces species, and some are producing antibiotics as shown by zones of growth inhibition of the indicator organism (Staphylococcus aureus) around some of the colonies.

Dependientes de la concentración Unión débil Dependientes de la concentración Unión firme No dependientes de la concentración una vez unidos al blanco Figure: 20-09a-c Caption: Three types of action of antimicrobial agents. At the time indicated by the arrow, a growth-inhibitory concentration was added to the exponentially growing culture. Note the relationships between viable and total cell counts. Compuestos que inhiben síntesis de pared o dañan membrana citoplasmática

Modos de acción de los antibióticos inhibición de la síntesis de pared celular ruptura de la función de la membrana celular inhibición de la síntesis proteica inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos acción como antimetabolito

Ruptura de la función de la membrana celular Hay diferencias entre la membrana de bacterias y hongos, con respecto a la membrana de células animales Polimixinas: actúan como detergentes y disuelven la membrana por unión a fosfolípidos. Efectivo contra G- Anfotericina B: antibiótico polieno, se une a esteroles específicos presentes en la membrana de hongos. No actúa sobre bacterias.

Inhibición de la síntesis proteica Existen diferencias entre los ribosomas bacterianos y animales Ej. Aminoglicósidos como la estreptomicina: tienen aminoácidos y uniones glicosídicas. Interfiere con la incorporación del aa correcto.

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Existen diferencias entre las enzimas que sintetizan los ácidos nucleicos. Ej. Familia de las rifampicinas, se unen a la RNA polimerasa e inhibe la transcripción

Antimetabolitos Actúan de dos formas: por inhibición competitiva de enzimas por incorporación incorrecta en moléculas importantes como los ácidos nucleicos son moléculas similares a las normales ejemplo: sulfas y ácido p-aminosalicílico, inhiben la síntesis del ác. p-aminobenzoico, necesario para la síntesis del ácido fólico, que a su vez es necesario para la síntesis de ácidos nucleicos

Análogos de factores de crecimiento Drogas Sulfa Análogos al ácido p-aminobenzoico: Precursor de ácido fólico en bacterias. ¿Afecta a Humanos?

…las células animales no son capaces de sintetizar el ácido fólico… …lo obtienen de la dieta

Figure: 20-16 Caption: (a) The simplest sulfa drug, sulfanilamide. (b) Sulfanilamide is an analog of p-aminobenzoic acid, which itself is part of (c) the growth factor folic acid (Section 5.1 discusses growth factors).

Figure: 20-13 Caption: Mode of action of major antimicrobial chemotherapeutic agents. THF, Tetrahydrofolate; DHF, dihydrofolate; mRNA, messenger RNA; tRNA, transfer RNA.

Tipos de efectos laterales toxicidad alergia alteración de la flora natural Ej. de alergia: productos de la hidrólisis de la penicilina se unen a proteínas de los fluidos corporales siendo reconocida por el sistema inmune como extraña. Puede llegar a un shock anafiláctico.

Alteración de la flora normal: especialmente los antibióticos de amplio espectro. Si se mata la flora normal, pueden invadir los sitios desocupados otros m.o., produciendo una SUPERINFECCIÓN, de difícil tratamiento (resistentes). Es más común en hospitalizados que son más susceptibles y están en un ambiente con patógenos más resistentes.

Resistencia de los microorganismos a los antibióticos resistencia significa que un m.o. previamente susceptible a un antibiótico ya no lo es. un factor importante es que muchos antibióticos son bacteriostáticos o inhibidores del crecimiento y no bactericidas

Figure: 20-25 Caption: The emergence of antimicrobial drug-resistant bacteria. (a) Relationship between antibiotic use and the percentage of bacteria isolated from diarrheal patients resistant to the antibiotic. Those agents that have been used in the largest amounts, as indicated by the amount produced commercially, are those for which drug-resistant strains are most frequent. (b) Percentage of reported cases of gonorrhea caused by drug-resistant strains. The actual number of reported drug-resistant cases in 1985 was 9000. This number rose to 59,000 in 1990. Greater than 95% of the reported drug-resistant cases are due to penicillinase-producing strains of Neisseria gonorrhoeae. Since 1990, penicillin has not been recommended for treatment of gonorrhea because of emerging drug resistance. (Source: Centers for Disease Control, Atlanta, GA).

...es especie específica y género específica... Resistencia… Resistencia intrínseca i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico. ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria. ...es especie específica y género específica... Resistencia adquirida i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia. ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas blanco). ...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)...

Orígenes de la Resistencia Adquirida… “Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias...” “La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo...” “La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los antibióticos...” “Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa sensible” “Los genes normales (“house-keeping”)de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no puedan actuar”

¿Cómo se adquiere la resistencia? por cambios genéticos se producen por selección natural, sobreviven aquellas resistentes si se trata con antibiótico los antibióticos no inducen mutaciones cambios en el cromosoma: una resistencia adquisición de plasmidios (factor R), transposones: más de una resistencia por mecanismos no-genéticos el m.o. permanece en un sitio no accesible para el agente antimicrobiano. Es una evasión, la progenie es atacada si sale de ese sitio algunas bacterias cambian a la forma L (lisa) en que carecen de pared

Mecanismos de resistencia Alteración de receptores: se altera el blanco, por ej. en los ribosomas que no unen al agente. resistencia a estreptomicina, aminoglicósidos y eritromicina Alteración de la permeabilidad de la membrana celular cambian las proteínas de la membrana por mutaciones se altera el transporte de poros y no entra el agente resistencia a tetraciclinas, polimixinas, aminoglicósidos

Mecanismos de resistencia Desarrollo de enzimas que pueden destruir o inactivar el agente Alteración de una enzima de manera que una reacción inhibida pueda ocurrir

Mecanismos de Resistencia… Resumen mecanismos de resistencia... “Bombas de expulsión” “Enzimas que degradan el antibiótico” “Enzimas que modifican el antibiótico”

Mecanismos de Resistencia… Resumen transferencia horizontal de resistencia...

“(Técnica de Kirby-Bauer)” Antibiograma por difusión… “(Técnica de Kirby-Bauer)” Es el método más usado… Es práctico y sencillo de realizar e implementar… Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones… Entrega un resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)