Diseño del estudio desde un punto de vista estadístico Dr. Josep Mª Sol Área de Biometría

Estudios según objetivo Superioridad, No-inferioridad y Equivalencia

Josep M SolMarzo Ensayos para evaluar superioridad El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo) Científicamente es el ensayo más convincente Es el más común

Josep M SolMarzo Superioridad 0 Superioridad No Superioridad Mejor TestMejor Control

Josep M SolMarzo Ensayos para evaluar equivalencia El objetivo principal es confirmar la ausencia de una diferencia significativa entre tratamientos Ensayos de bioequivalencia

Josep M SolMarzo Equivalencia 0 ++ -- Equivalencia No equivalencia

Josep M SolMarzo Ensayos para evaluar no-inferioridad El objetivo principal es confirmar que el nuevo tratamiento no es menos efectivo que el existente (puede ser más efectivo o con un efecto similar)

Josep M SolMarzo No-inferioridad 0-- No-Inferioridad No No-Inferioridad Mejor TestMejor Control

Josep M SolMarzo Ensayos de no-inferioridad Necesidad Implicaciones legales Implicaciones metodológicas Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo Necesidad de información comparativa Posibles valores añadidos

Josep M SolMarzo Valores añadidos Posología: 1 vez al día Vía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones

Josep M SolMarzo Ensayos de no-inferioridad Premisas El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. Sensibilidad a los efectos del fármaco Margen de no-inferioridad Sensibilidad del estudio

Josep M SolMarzo Basado en los datos conocidos sobre el control activo. En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo. Opción más conservadora: Más segura Más cara ¿Siempre éticamente aceptable? Ensayos de no-inferioridad Margen de no-inferioridad

Josep M SolMarzo No soy peor conductor que Fernando Alonso…

Josep M SolMarzo Cumplimiento terapéutico pobre Medicación concomitante Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea Criterios de selección muy laxos Medición del efecto poco sensible Excesiva variabilidad en la medición Evaluación sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos Ensayos de no-inferioridad Sensibilidad del ensayo

Tipos de Diseño Paralelo, cruzado

Josep M SolMarzo Diseño en grupos paralelos

Josep M SolMarzo Diseño en grupos paralelos Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)

Josep M SolMarzo Diseño cruzado (“crossover”)

Josep M SolMarzo La variabilidad de los datos es menor. diferencias entre-pacientes vs intra-pacientes ParalelosCruzado A  Efecto AA/P  Efecto a=a-p P  Efecto PP/A  Efecto a=a-p menos pacientes para detectar el mismo efecto Sin embargo, tiene varios problemas que pueden invalidar sus resultados Diseño cruzado (“crossover”) A=A-P A=media(a)

Josep M SolMarzo Inicio de cada periodo en condiciones similares En enfermedades crónicas estables Periodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar, como mínimo, 2 veces más tiempo en el estudio No debe existir efecto “carryover” Diseño cruzado (“crossover”) Requisitos

Josep M SolMarzo Influencia residual de los tratamientos en el periodo siguiente La prueba para este efecto puede no ser sensible puesto que se realiza entre-sujetos Periodo de lavado suficientemente largo (mínimo 10 vidas medias) Diseño cruzado (“crossover”) Efecto “carryover”

Selección Variables

Josep M SolMarzo Variable principal Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clinicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo Única Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. farmacoeconómicas

Josep M SolMarzo Variable principal Fármaco antihipertensivo Disminución de la TAd % pacientes con TA controlada Accidente Vascular Cerebral: % AVC después de 1 año Tiempo hasta el primer AVC Mortalidad: % vivos después de 1 año comparación de curvas de supervivencia

Josep M SolMarzo Variables secundarias Medidas de soporte en relación al objetivo principal Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios Su número debería estar limitado

Josep M SolMarzo Variables compuestas Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …) No es lo mismo que usar 2 variables principales

Josep M SolMarzo Variables compuestas Escalas Las escalas deben estar validadas: Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremos Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observador Sensibilidad para detectar cambios

Josep M SolMarzo Escala de Young (manía) 1.Euforia 0. Ausente 1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista, seguro de sí mismo/a, alegre 3. Elevada e inapropiada 4. Grave y desorganizada 2. Hiperactividad 0. Ausente 1. Subjetivamente aumentada 2. Vigorosos/a, hipergestual 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud 4. Agitación o hiperactividad constante 3. Impulso Sexual 0. No aumentado 1. Posible o moderadamente aumentado 2. Claro aumento al preguntar 3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexuales 4. Actos o incitaciones sexuales evidentes 4. Sueño 0. No reducido 1. Disminución en menos de una hora 2. Disminución en más de una hora 3. Refiere disminución de la necesidad de dormir 4. Niega necesidad de dormir 5. Irritabilidad 0. Ausente 2. Subjetivamente aumentada 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o enfadado 6. Predominantemente irritable, brusco y cortante 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable 6. Expresión Verbal 0. No aumentada 2. Sensación de Locuacidad 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir, intrusiva 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva 8. Verborrea ininterrumpible y continua

Josep M SolMarzo Variables de valoración global Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del tratamiento Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo) Se incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)

Josep M SolMarzo CGIC (Clinical Global Impression of Change) Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio? 0 No Valorable4 Sin cambios 1 Mucho mejor5 Mínimamente peor 2 Mejor6 Peor 3 Mínimamente mejor7 Mucho peor

Josep M SolMarzo Variables ‘surrogate’ (sustitutas) Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica Consideraciones: Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo

Josep M SolMarzo Variables ‘surrogate’ Plausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var.verdadera Var.surrogateVar.verdadera

Josep M SolMarzo Variables ‘surrogate’ Ejemplos

Poblaciones

Josep M SolMarzo Poblaciones

Josep M SolMarzo Poblaciones Definidas en el Protocolo y PAE Minimizar sesgos y el error tipo I

Josep M SolMarzo Poblaciones Pérdida de seguimiento Eventos Adversos Retirada Sin Eval.Seguimiento Desviación Protocolo

Josep M SolMarzo Poblaciones Retirados en Screening Retiradas Sin Eval.Seguimiento Retirados por Eventos Adversos Retirados por Pérdidas de Seguimiento Completados Desviación Importante Protocolo TODOS PP SEGURIDAD ITT

Josep M SolMarzo Poblaciones Población por Intención de Tratar (ITT): ITT = Pacientes randomizados ITT = Pacientes randomizados + que hayan recibido al menos una dosis + una evaluación de seguimiento Pacientes con desviaciones del protocolo  menos diferencias entre tratamientos: Posición conservadora en estudios de superioridad Población por Protocolo (PP) PP = Pacientes randomizados sin desviaciones importantes del protocolo  Efecto Máximo Posición conservadora en estudios de no-inferioridad

Sesgos

Josep M SolMarzo Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta 1: El 30% de los individuos con el tratamiento A responden Respuesta 2: El 3% de los individuos con el tratamiento A responden Respuesta 3: El 80% de los individuos con el tratamiento A responden

Josep M SolMarzo Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta real del fármaco Población seleccionada Cumplimiento Otras medidas de ayuda Prejuicios (expectativas...) Cómo hemos medido la respuesta Otros efectos (efectos secundarios) Efecto placebo Subjetividad en la evaluación Motivación y apoyo al individuo Factores desconocidos Azar

Josep M SolMarzo Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta real del fármaco Población seleccionada Cumplimiento Otras medidas de ayuda (soporte psicológico, chicle...) Prejuicios (expectativas...) Cómo hemos medido la respuesta Otros efectos (efectos secundarios) Efecto placebo Subjetividad en la evaluación Motivación y apoyo al individuo Factores desconocidos Azar CONTROLARLO

Josep M SolMarzo Desviación del verdadero valor Error de muestreo aleatorio (azar) En promedio, nulo Sesgo Error sistemático

Josep M SolMarzo Cómo minimizar los sesgos Randomización Ciego

Josep M SolMarzo Randomización El tratamiento está determinado por el azar Tiende a producir grupos de tratamiento similares en relación a los factores pronósticos (conocidos y desconocidos) Es necesario para el análisis estadístico y la evaluación del efecto del tratamiento

Josep M SolMarzo Randomización Diferentes estrategias: Simple Bloques Estratificado por factores pronósticos

Josep M SolMarzo Ciego Intenta limitar el sesgo consciente o inconsciente al evitar la influencia que pueda tener el conocimiento del tratamiento en la asignación y seguimiento de los sujetos las actitudes de los sujetos a los tratamientos la comprobación de los objetivos el manejo de las retiradas la exclusión de datos para el análisis...

Tamaño Muestra

Josep M SolMarzo Tamaño de la Muestra

Josep M SolMarzo Tamaño muestral El número de sujetos de un ensayo clínico debería ser siempre lo suficientemente grande para permitir contestar de forma fiable las preguntas planteadas. El número de sujetos se determina normalmente teniendo en cuenta el objetivo primario del estudio.

Josep M SolMarzo Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

Josep M SolMarzo Relacionado por: C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2 donde C depende de  y 

Josep M SolMarzo Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

Josep M SolMarzo Diferencia clínicamente relevante “La diferencia a detectar entre los tratamientos puede estar basada en un juicio sobre el efecto mínimo el cual tiene relevancia clínica para el paciente o en un juicio sobre el efecto anticipado del nuevo tratamiento, cuando este es superior.” ICH- E9 Es muy importante y difícil de cuantificar.

Josep M SolMarzo Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

Josep M SolMarzo Variabilidad ¿Cómo medirla? Variables cuantitativas Varianza o Desviación Estándar Variables cualitativas Varianza = p · (1-p)p=proporción del evento en el grupo de referencia

Josep M SolMarzo Variabilidad Variables Cuantitativas

Josep M SolMarzo Variabilidad Variables Cualitativas

Josep M SolMarzo Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

Josep M SolMarzo Pruebas Estadísticas

Josep M SolMarzo Pruebas Diagnósticas Sin EnfermedadEnfermo Criterio Positividad Se declara libre de enfermedadSe declara enfermo Falso -Falso +

Josep M SolMarzo Pruebas Diagnósticas Prueba Diagnóstica Realidad EnfermoSano EnfermoVerdadero +Falso + SanoFalso –Verdadero -

Josep M SolMarzo Pruebas Diagnósticas Prueba Diagnóstica Realidad EnfermoSano EnfermoVerdadero +Falso + SanoFalso –Verdadero -

Josep M SolMarzo Ensayo Situación Real EfectoNo Efecto EfectoVerdadero +Falso + No EfectoFalso –Verdadero - Pruebas de hipótesis

Josep M SolMarzo Ensayo Situación Real EfectoNo Efecto EfectoPoder Error Tipo I (  ) No Efecto Error Tipo II (  ) Pruebas de hipótesis

Josep M SolMarzo Pruebas Diagnósticas Sin EnfermedadEnfermo Criterio Positividad Se declara libre de enfermedadSe declara enfermo Falso -Falso +

Josep M SolMarzo Pruebas Estadísticas H 0 verdaderaH 1 verdadera Criterio Positividad Nivel de Significación No rechaza H 0 Se rechaza H 0 β α

Josep M SolMarzo Valor real 12% Muestra 1 7,5% Muestra 2 15% Sin diferencia real Error estadístico alfa (α) Concluir que existe diferencias cuando en realidad no existen: falso positivo

Josep M SolMarzo Valor real 12% Muestra 1 15% Muestra 2 15% Falsa ausencia de diferencia Valor real 19% Error estadístico beta (β) No concluir que existe diferencias cuando en realidad existen: falso negativo

Josep M SolMarzo Riesgo de error estadístico Riesgo alfa: Considerar un tratamiento como efectivo cuando en realidad no lo es Riesgo beta: No concluir que un tratamiento es efectivo cuando en realidad lo es Poder: Mostrar la eficacia de un tratamiento realmente efectivo

Josep M SolMarzo Conventionally the probability of type I error is set at 5% or less or as dictated by any adjustments made necessary for multiplicity considerations; the precise choice may be influenced by the prior plausibility of the hypothesis under test and the desired impact of the results. The probability of type II error is conventionally set at 10% to 20%; it is in the sponsor’s interest to keep this figure as low as feasible especially in the case of trials that are difficult or impossible to repeat. Alternative values to the conventional levels of type I and type II error may be acceptable or even preferable in some cases. Convenciones: Probabilidad del error tipo I = 5% o menos Probabilidad del error tipo II = 20% o menos ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Convenciones

Josep M SolMarzo Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

Josep M SolMarzo Ejemplo Asunciones: Ensayo de superioridad entre 2 tratamientos Variable Principal: % pacientes responden a Rx Proporción respuesta esperada en C = 10% Proporción respuesta esperada en E = 20% Prob. Error tipo I = 0,05 (bilateral) Prob. Error tipo II = 0,20 (poder = 80%) Tamaño muestra por tratamiento = 219

Josep M SolMarzo Ejemplo

Josep M SolMarzo “Jugando” con los tamaños Al mantener constantes las otras variables:  error Tipo I:  n  poder:  n  la diferencia entre los tratamientos, con una proporción inalterada:  n Proporciones cercanas al 50%, diferencia entre tratamientos inalterada:  n Sobreestimar la diferencia entre los tratamientos da lugar a un estudio con un poder (demasiado) bajo C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2 C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2

Josep M SolMarzo The method by which the sample size is calculated should be given in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (such as variances, mean values, response rates, event rates, difference to be detected). The basis of these estimates should also be given.... In confirmatory trials, assumptions should normally be based on published data or on the results of earlier trials. Se debe especificar: el método de cálculo las estimaciones la base de las estimaciones  basado en estudios publicados ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials A especificar…

Josep M SolMarzo