SEMINARIO CENTRAL CLINICA MEDICA Jueves 19 de Febrero de 2015 Presenta: Dr. Tamagnone, Norberto Discute: Dra. Paulazzo Ma. Emilia

Resumen Mujer 48 años En estudio por colagenopatia Lesiones en RMI MC: debilidad de MMII CV para CMV Manifestaciones neurologicas (hipoestesias, RAO)

EMTC Combinación clínica de distintas enfermedades: LES, ES, PM Anti U1RNP: condición sine qua non para el diagnostico. Asociado a altos títulos de FAN patrón moteado DX: 1° y al menos 3 criterios clínicos

clínica Anti U1 RNP EMTC FAN + 1/5120 moteado Latex AR 15,20 Afectación cardiaca: pericarditis, alteración en la conducción Afectación renal: nefropatía membranosa Afectación GI: hipomotilidad esofágica Afectación pulmonar: enfermedad intersticial o HTP Miositis Fenomeno de Raynaud/ fiebre Compromiso SNC: no suelen desarrollar manifestaciones graves. Meningitis aséptica, mielitis transversa, vasculitis retiniana Laboratorio : anemia, leucopenia, hipergammaglobulinemia, FR +, anticardiolipinas, antiB2 glicoproteina. Anti U1 RNP EMTC FAN + 1/5120 moteado Latex AR 15,20 Complemento normal Anti ADN + debil Anti ADN +: LES (50-70%)

LES criterio definición Artritis Serositis Nefropatia Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, respetando los pliegues nasolabiales Rash discoide Zonas eritematosas elevadas con escamas queratóticas adherentes y taponamiento folicular. En las lesiones antiguas puede producirse cicatrización atrófica fotosensibilidad Erupción cutánea desproporcionada tras exposición a la luz solar, por historia u observada por el médico Artritis Artritis no erosiva en dos o más articulaciones periféricas, con inflamación, derrame sinovial o dolor a la palpación Ulceras orales Úlceras orales o nasofaríngeas, normalmente indoloras, observadas por el médico Serositis Pleuritis: historia clínica convincente, roce auscultado por un médico o demostración de derrame pleural o Pericarditis: documentada por ECG, roce auscultado por un médico o demostración de derrame pericárdico Nefropatia Proteinuria persistente superior a 0,5 g/día o > 3+ si no se ha cuantificado, Cilindruria: de hematíes o hemoglobina, cilindros granulosos, tubulares o mixtos Alteracion neurologica Convulsiones o psicosis, en ausencia de trastorno metabólico, electrolítico o de fármacos que las puedan producir Alteracion hematologica Anemia hemolítica con reticulocitosis/Leucopenia < de 4.000/mm3 en ³ 2 ocasiones/Linfopenia < de 1.500/mm3 en ³ 2 ocasiones/Trombopenia < de 100.000/mm3 no secundaria a fármacos Alteracion inmunologica Anti DNA positivo/Anti Sm positivo/ Anticuerpos antifosfolípidos positivos basado en 1) Anticuerpos anticardiolipinas IgG o IgM (+) a títulos medios o altos 2) Anticoagulante lúpico (+) o Serología luética falsamente (+) durante al menos 6 meses FAN Título anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por otro test equivalente en ausencia de fármacos capaces de producir lupus inducido por los mismos LES

Nuevos criterios DX LES (SLICC)- 2012 CRITERIOS CLINICOS CRITERIOS INMUNOLOGICOS Lupus cutaneo agudo, incluyendo rash malar, fotosensibilidad ANA nivel por encima del rango de referencia de laboratorio Lupus cutáneo crónico, incluyendo lupus discoide y otras Anti-dsDNA de anticuerpos nivel por encima del rango de referencia de laboratorio (o mayor de 2 veces el rango de referencia en caso de prueba de ELISA) Úlceras orales Anti-Sm: Presencia de anticuerpos contra el antígeno Sm nuclear Alopecia Anticuerpos antifosfolípidos positivos Sinovitis involucran 2 o más articulaciones o sensibilidad en dos o más articulaciones y por lo menos con 30 minutos de  rigidez matinal Complemento bajo Serositis Resultado positivo de Coombs directo Compromiso Renal: proteinuria (>o =500 mg protein/24 horas) o hematuria Manifestaciones neurologicas Anemia hemolitica Leucopenia o linfopenia Trombocitopenia Nuevos criterios DX LES (SLICC)- 2012

Carga viral + para CMV

Compatible con nuestra paciente? CMV Virus perteneciente a la familia de los virus herpes beta Frecuente en todas las poblaciones humanas Clínica variable dependiendo del estado inmunológico del huésped En pacientes inmunodeprimidos: Hepatitis, trombocitopenia, FAN +, FR +. colitis CMV DISEMINADO: se puede observar en la RMI lesiones subependimarias con refuerzo post gadolinio y anormalidades no especificas en la sustancia blanca en T2 Retinitis por CMV: infiltrados retinianos blandos, algodonosos con aéreas de hemorragia. Compatible con nuestra paciente? Encefalitis por CMV: rapidamente progresivo. Fiebre, cefalea, convulsiones Mielitis: debilidad MMII, realce de la ME en la RMI Polirradiculopatia: Debilidad ascendente, perdida de ROT y de control de esfínteres. LCR: PMN, hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia. DX: deteccion de ADN viral en LCR Esofagitis por CMV: ulceras esofágicas. Puede coexistir con candidiasis esofágica En inmunodeprimidos se presenta como cuadros graves

Diagnostico Tratamiento IgM o IgG Detección de Ag virales con la utilización de Ac monoclonal frente a la proteína pp65 PCR VIRAL (en sangre como en LCR): S 96%- E 95%. Falsos negativos: si hay hb u otros inhibidores. La presencia de < de 10 cel se ha asociado a resultados negativos de PCR en LCR. Se debería repetir 1-3 días luego del inicio del tto. CULTIVO VIRAL Y BIOPSIA CARGA VIRAL: 2.000-5.000 copias/ml para predecir enfermedad. Predice la evolución clínica y monitorización de terapia en cuanto a respuesta y tratamiento Ganciclovir/ valganciclovir: actúan inhibiendo la ADN polimerasa. 5mg/kg/12 hs por 2-3 semanas Foscarnet: análogo de pirofosfato que se une a la ADN polimerasa del CMV. Es un inhibidor competitivo y reversible que no se incorpora a la cadena de ADN viral en formación. Se utiliza cuando hay resistencia al ganciclovir Tratamiento inmunosupresor desempeña un papel esencial en la reactivación del CMV. Los fármacos citotoxicos como la ciclofosfamida y la azatioprina bastan por si solos para reactivar el CMV Los GCC no son capaces por si solos de potenciar la infección por CMV a no ser que actúen sinérgicamente con otros fármacos REVISAR TTO DE CEREBRITIS!!!!!! La literatura recomienda disminuir la dosis de inmunosupresores y controlar el tto para el cmv con carga viral periodica-

CMV Y AUTOINMUNIDAD El comienzo de la autoinmunidad depende tanto de la genética así como de factores ambientales (virus) y es típicamente llevado a acabo por anticuerpos o por respuesta de las Cel T que reaccionan frente a distintos epítopes “MIMETISMO MOLECULAR” epitopes extraños que son similares a los del huésped pueden activar al sistema inmune generando la autodestrucción. El propio virus puede causar una actividad anormal de las Cel T y B llevando a la producción de autoanticuerpos LES/ ES/ DBT TIPO 1/ EM/AR Todavía se debate si el MIMETISMO MOLECULAR es la llave para el desarrollo de la enfermedad o si la actividad cruzada y el consiguiente daño tisular es necesario para iniciar la respuesta inmune patológica Varios estudios publican y consideran la posibilidad de que el CMV juegue un rol activo en la generación de la enfermedad o sus brotes en individuos genéticamente predispuestos La infección por CMV puede predisponer a la patogénesis del LES, puede inducir una reactivación y también podría simular un brote

Imágenes en RMI Manifestaciones neurológicas: hipoestesias- paresia MMII/ disautonomia/ cambios conductuales Imágenes en RMI

Inflamación mediada por anticuerpos: NEURO LUPUS La afectación del SNC ocurre entre un14-80% de los pacientes con diagnostico de LES La mayoría de las manifestaciones ocurren al inicio de la enfermedad o dentro de los primeros dos años del DX Causas Injuria vascular: Microangiopatia asociado a microinfartos Inflamación mediada por anticuerpos: (antineuronales/ antifosfolipidos)

MANIFESTACIONES CLINICAS MIELITIS TRANSVERSA ENFERMEDAD DE DEVIC ESCLEROSIS MULTIPLE

MT CAUSAS Enfermedad inflamatoria local de la ME Comienzo agudo o subagudo de disfunción motora, sensitiva o autonómica. Hiperrreflexia, babinsky positivo Complicación rara de LES (1-2%) Incidencia: 1.3-8 casos/ millón de habitantes Pico bimodal: 10-19 años y 30-39 años Pronostico malo CAUSAS AUTOINMUNES Luego de infección o vacunación (mimetismo molecular?) Enfermedad sistémica autoinmune(asociada a Ac antifosfolipidos) INFLAMATORIAS Enfermedad desmielinizante adquirida (EM/DEVIC) IDIOPATICA (10%) Caracterizado por una interrupcion brusca en la trasmisión de señales ascendentes y descendentes

-RMI columna: PENDIENTE MT Tto: no hay estudios randomizados GCC pulsos (1000mg/dia por 3 dias) primera línea de tratamiento Sin respuesta: pulsos de ciclofosfamida. El uso de gammaglobulina o plasmaferesis en el neuroLupus no esta demostrado -Nivel sensitivo: NO -LCR pleocitosis: NO -IgG LCR: no dosada -RMI columna: PENDIENTE BUSCAR SI LA MT PUEDE TENER LESIONES CEREBRALES EN LA RMI!!! Tiene una MT? En ese caso podemos hacer tto inmunosupresor con CV para CMv +?

Enfermedad de Devic Esclerosis múltiple Neuromielitis óptica Enfermedad inflamatoria, autoinmune y desmielinizante del SNC. Enfermedad grave (30% mortalidad a los 5 años) Ataques de neutitis óptica (dolor, escotomas, hemianopsias) y mielitis Curso monofásico o recurrente (peor pronostico) Asociado a enfermedades autoinmunes(SS-LES) e infecciones (CMV- VVZ) LCR: PMN 50-1000 cel. Prot 1 gr/L. PA normal. 25% presentan bandas oligoclonales AC IgG de la NMO (contra la aquaporina 4- S77%- E 97%) RMI: refuerzo post gadolinio en los NO. Alteraciones hiperintensas en T2 en la ME que se extienden sobre 3 o mas segmentos. Pueden existir lesiones en cerebro subcorticales (menos frecuentemente) Tto: GCC (primera linea), plasmaferesis + GCC, azatioprina, ciclofosfamida y rituximab Enf neurológica crónica desmielinizante mas frecuente en adultos 20-40 años. Afectación sensitivo, motor, autonómica. Deterioro cognitivo (50%) LCR: PMN < 50 cel/ml. Bandas oligoclonales de IgG RMI: (3 de los 4 criterios) - al menos 9 lesiones en T2 o 1 que capte gadolinio -al menos 1 lesión infratentorial - al menos 1 lesión yuxtacortical - al menos 3 lesiones periventriculares Pueden existir lesiones medulares pequeñas(< 2 segmentos), localizados posterior o lateral en el plano axial La IgG contra la aquaporina 4 puede coexitir con otros autoanticuerpos (FAN, anticardiolipinas) en pacientes con enfermedadess autoinmunes reflejando la coexistencia de dos procesos autoinmunes juntos Nuestra paciente no reúne criterios para ninguna de las dos enfermedades

DIAGNOSTICO NEURO LES DIAGNOSTICO DE EXCLUSION Dosaje Ac antifosfolipidos en LCR provee el mejor rédito para el DX de neuroLES FAN+ EN LCR: justificado por su patología de base Las lesiones pequeñas (RMI) de la sustancia blanca son comunes en los pacientes con LES Son consideradas no especificas y son atribuidas a la edad, enfermedad de pequeños vasos, duración de la enfermedad Si son lesiones grandes hay que hacer el diagnostico diferencial con EM

Selección de 74 pacientes con sospecha de neuroles a quienes se le realizaron RMI de encéfalo y ME Se descartaron otras causas de alteraciones neurológicas como infección, metabólicas o EA de las drogas utilizadas 31(42%) de 74 ptes no se encontró anormalidad en la RMI Las imágenes mas frecuentemente encontradas fueron lesiones hiperintensas de la sustancia blanca observadas en el cerebro, ME, cerebelo, distribuidas asimétricamente. Una o mas lesiones se encontraron en 36 (49%) de 43 ptes con neuroles con RMI anormal En 18 de 74 ptes se observo lesiones hiperintensas en la sustancia gris (corteza en 13 ptes y ganglios basales en 5) El rol de las lesiones en la etiopatogenia del neuroLES no es conocido Estas lesiones se observan en ptes con neuroles activo o pasado y en aquellas personas lupicas que no presentan manifestaciones neurológicas El mecanismo etiopatologico de las lesiones están relacionadas con mecanismos mediados por anticuerpos contra el SNC, inflamación vascular (vasculitis) Las lesiones de la SB están asociadas, usualmente, a HTA, enfermedad valvular o migraña, edad mayor y DBT Por lo tanto son inespecíficas y muchas de las lesiones encontradas en ptes con neuroLES pueden no corresponder a la propia enfermedad

Continuar con Tto para CMV y realizar nueva carga viral plasmática Conclusiones NEURO LUPUS CMV A favor: -Inmunodepresión -Carga viral + CMV -Clínica de diseminación: compromiso esofágico, ocular, SNC -AutoAc A favor: -Enfermedad del colágeno: probable LES -Clínica neurológica progresiva, afectación retina? -Exclusión de infecciones, (CMV?) causas metabólicas de alteraciones neurológicas -RMI: lesiones cerebrales inespecíficas En contra: -No tenemos carga viral en LCR- realizar nueva PL con PCR para CMV -RMI: ventriculoencefalitis que se manifiesta por una hiperintesidad de la sustancia blanca peri-ventricular en secuencias T2, hallazgo que se asocia a un realce subependimario fino y difuso -Falta de mejoría de la clínica con tto En contra: CMV agudo Con respecto al CMV, continuaria con el tto antiviral, realizaria una nueva carga viral plasmatica y se el resultado es < a 5000 copias/ml, nos indicaria la eficacia del tto y que la clinica de nuestra paciente podria corresponder a un neuro lupus y estariamos avalados a realizar tto inmunosupresor Que hacemos?: dosaje de AC anticardiolipinas, RMI de ME Tto: pulsos de GCC- inmunosupresores? (CV + para CMV) Continuar con Tto para CMV y realizar nueva carga viral plasmática

GRACIAS

Neuroles O por el mecanismo de mimetismo molecular del cmv?? conclusiones Neuroles O por el mecanismo de mimetismo molecular del cmv?? NUESTRA PACIENTE… CV para CMV + esofagitis, retinitis + manifestaciones neurologicas CMV diseminado??? CV en LCR/ nueva PCR para CMV. Realizar nueva carga viral plasmática. Cumplir tto y Aguardar la evolución clínica de la paciente LA PACIENTE YA TIENE PCR PARA CMV EN LCR QUE ES NEGATIVO. TENGO QUE BUSCAR LA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LA PRUEBA Pendiente: RMI columna. Ac antifosfolipidos en LCR. Tto con inmunosupresores luego de revisar la eficacia del tto para CMV Disautonomia/ disfunción cognitiva/hipoestesia en MMII/pequeñas lesiones cerebrales hiperintensas (desmiellinizacion)/ retinitis

Tiene una o ambas patologias conjuntamente??

Sedimento urinario activo Sintomas neurologicos? Tiene una enfermedad autoinmune reactivada? O es el CMV diseminado en una paciente con enfermedad inmunologica? Daño a organo especifico por autoinmunidad: Sedimento urinario activo VES/ PCR anti ADN Ulceras Anemia Fiebre Sintomas neurologicos? CMV: enzimas hepáticas aumentadas Compromiso esofagico Compromiso ocular Compromiso SNC? PCR LCR DE CMV Pedir nuevo antic antifosfolipidos????