Tratamiento del Asma Severa Dr. Daniel Colodenco

Asma El asma es una enfermedad heterogénea, habitualmente caracterizada por inflamación bronquial crónica. Es definida por una historia de síntomas respiratorios como sibilancias, falta de aire, opresión en el pecho y tos que varían con el tiempo y en intensidad junto con limitación variable al flujo aéreo espiratorio. GINA 2014

El asma grave también es heterogénea y diversa Asma cortico-dependiente Asma cortico-resistente Exacerbador Frecuente T2 alto / T2 bajo EREA (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por AINEs) Lábil Tipo I (Exacerbaciones y comorbilidades frecuentes) Lábil tipo II Con limitación irreversible y severa del flujo aéreo

Dos guías de asma grave la definen en función de la intensidad del tratamiento

Por lo menos uno de los siguientes: Guías ATS / ERS 2014 Tratamiento de alta intensidad Escalón 4-5 o > 50 % de CS el año previo “Incontrolada” Por lo menos uno de los siguientes: 1. ACQ > 1.5 o ACT < 20 2. > 2 series de > 3 días de CS el año previo 3. 1 hospitalización y/o estadía en UTI y/o ARM en el año previo 4. FEV1 < 80 % y FEV1/FVC < LIN Controlada Empeora al reducir la dosis ERS/ATS 2014

Asma grave: Escalones 4-5 (GINA 2014) *For children 6-11 años, theophylline is not recommended, y preferred Step 3 is medium dose CI **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance y reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 5

Ambas conceptualmente similares La severidad (gravedad) del asma se define por intensidad del tratamiento Asma grave es la que requiere Máxima dosis de CI y… Segundo controlador (LABA / ARLT / Teofilina) Requerimiento continuo o frecuente de CSS El resultado del tratamiento adecuadamente hecho puede ser: Se controla sólo con dicha medicación en esa intensidad (y se descontrola al reducirla) (Escalón 4 GINA / Asma Grave Controlado ATS/ERS) Ni siquiera se controla con dicha medicación (Escalón 5 de GINA o Incontrolada según ATS/ERS)

38 % de los pacientes no controlan adecuadamente con LABA + CI n = 1155 20 80 40 60 % de pacientes controlados 100 62%** 47% Salm/FP 500 Fluticasona 500 Salm/FP 250 Fluticasona 250 Salm/FP 100 Fluticasona 100 ¿Refractariedad? ¿Efecto techo? ¿Adherencia? ¿Factores de riesgo? ¿Fenotipos? ¿Genética? No controlada previamente con dosis moderadas de CI *GOAL definición de control Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–844 **p<0.001 vs Fluticasona

¿Qué hacer con asma grave incontrolada? Preferido: Referir para tratamiento aditivo: Ej.: Omalizumab Otras opciones: Ej.: CSS en dosis bajas GINA 2014

Omalizumab Primera estrategia preferida de control para escalón 5 Anticuerpo monoclonal humanizado que bloque IgE libre e inhibe su producción Muy bajo nivel de efectos secundarios Marcada eficacia en asma grave T2-elevado Atópica y no-atópica

Que medir para evaluar eficacia? No tiene sentido Hiperreactividad bronquial / IgE Puede o no mejorar: Función respiratoria Siempre es útil Exacerbaciones / Consultas ER / Internaciones /Uso de SABAs ACT / ACQ / GETE Uso de Corticoides Sistémicos

Meta-análisis de Omalizumab en exacerbaciones Placebo

Efecto sobre exacerbaciones a largo plazo

Omalizumab permitió reducir o suspender los CSS en el 79 % de los pacientes* 78.8% Pacientes(%) 60 50 40 30 20 10 54.5 To explore reduction or cessation of maintenance oral corticosteroids (OCS) with omalizumab therapy, an observational survey was carried out in a cohort of severe asthma Pacientes receiving omalizumab in the UK. Eight Pacientes (24.2%) taking OCS at baseline had stopped OCS (mean OCS dose at baseline in this group was 15.3 mg). OCS dose was reduced in 18 Pacientes (54.5%; mean OCS dose at baseline in this group was 27.4 mg falling to 14.1mg at time of data collection [absolute reduction 13.3 mg; mean relative reduction 48.7%]). In total, 26 (78.8%) Pacientes on OCS at baseline were able to stop or reduce their OCS dose. OCS dose had not been reduced in 7 Pacientes (21.2%). Reference Niven R. A UK survey of oral corticosteroid use in Pacientes treated with omalizumab. Thorax 2007;62(Suppl. 3):A98, P91. Reducción Suspensión No reducción ni suspensión OCS dose *Beyond 16 weeks; n=33 Niven R, et al. Thorax 2007 (abstract)

Porcentaje de pacientes con CSS

¿Qué impacto sanitario tiene? Reducción de visitas de emergencia e internaciones Reducción en el costo de otros tratamientos Relación costo-beneficio positiva a largo plazo Tanto en parámetros locales como internacionales Los beneficios incluyen reducción de efectos adversos por CSS Incluyendo el impacto positivo sobre ausentismo

Otras estrategias en asma grave Porqué y cómo

LAMAs como Tercer Controlador En pacientes seleccionados con síntomas incontrolados y limitación persistente al flujo aéreo, pese al uso de dosis moderadas o altas de CI + LABA, el tratamiento aditivo con el anticolinérgico Tiotropio*, mostró mejoría en la función pulmonar y reducción en el uso de rescatadores GINA 2014, Box 3-5 (upper part)

Exacerbaciones severas de asma (Agrupado) BISansCond 10 Exacerbaciones severas de asma (Agrupado) HR=0.79 Reducción de riesgo 21% (P=0.03) 20 10 30 40 50 25 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 Placebo Tiotropio Respimat® % de pacientes con al menos una exacerbación severa Tiempo (días) Como Aditivo a los CI+LABA Tiotropio Respimat® n=122 (26.9%), Placebo n=149 (32.8%), Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días NNT: 15 Pacientes con riesgo Placebo Tiotropio Respimat® 454 435 412 388 379 367 356 339 332 319 303 290 282 272 453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298 Kerstjens et al.  NEJM 2012;367:1198-1207. HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds ratio

Episodes of asma worsening Episodios de empeoramiento del asma Episodes of asma worsening HR=0.69; Reducción del riesgo 31% (P<0.001) Tiotropio Respimat®, n=226 (49.9%); Placebo, n=287 (63.2%) 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 20 10 30 40 60 70 80 90 % de pacientes con al menos un episodio De empeoramiento Days Siempre como aditivo a los CI+LABA Placebo Tiotropio Respimat® Tiotropio Respimat® 315 days; Placebo 181 días (mediana) Patients at risk Placebo Tiotropio Respimat® 454 393 345 302 280 250 236 219 207 190 180 163 154 146 453 396 357 339 323 306 290 272 263 251 241 227 212 203 Kerstjens et al.  NEJM 2012;367:1198-1207.  HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds ratio

Avizorando el futuro

¿Que esperar? Focalización en mecanismos T2/ No T2 / Remodelación Dar cuenta de la heterogeneidad Basarse en marcadores clínicos y biológicos Atacar las comorbilidades Más personalizada y menos genérica

Nuevos inhibidores de IgE Ligelizumab (QGE 031) (Novartis) Talizumab (TNX-901) (Tanox) Quilizumab (Roche) Depleción de células productoras de IgE XmAb7195 (Xencor) Secuestra IgE libre formando complejos Inhibe secreción de IgE por linfocitos B Acelera la eliminación urinaria de los complejos Medi 4212 (Medimmune/AZ) ALX – 0962 (Ablynx) Nanoanticuerpo (Sólo cadena pesada) No solo desplaza lgE libre sino unida al receptor

Mepolizumab (Anti-IL-5) Efecto sobre exacerbaciones Reducción tasa de exacerbaciones que requieren CSS orales * 43% 4 3 exacerbations per year mean number of 2 1 Placebo Mepolizumab *p=0.02, 95% CI (8 to 68) Haldar P et al. N Eng J Med 2009;360:973-84 24

Dupilumab (Anti-IL-4r) Efecto en exacerbaciones Wenzel NEJM 2013

Inhibición de PGD2

Biológicos en Asma Th2-Bajo Anti-IL-17

Resumiendo El asma grave debe ser identificado adecuadamente Marcado impacto en calidad de vida, síntomas, actividad y uso de recursos sanitarios Existen opciones terapéuticas eficaces Por ahora los objetivos terapéuticos son clínicos El desarrollo futuro apunta a terapéuticas fundadas en mecanismos, marcadores biológicos y fenotipos (personalización)