Células: Proliferación: células epitelio intestinal, piel, glóbulos blancos Poco proliferativas: hepatocitos, músculo cardíaco, tejido nervioso para reparación Falla en regulación celular  cáncer: proto-oncogenes genes supresores de tumores Proto-oncogen  oncogen x mtación mayor actividad mayor proliferación Gen supresor de tumores : retrasa proliferación mtación  mayor proliferación Mutaciones: exposición de agentes químicos, radiación ionizante Células somáticas Mutaciones hereditarias: colaboración nefasta

Potencial replicativo Autosuficiente en señales de crecimiento Insensibilidad a señales “anti-crecimiento” Potencial replicativo ilimitado Angiogénesis sostenida Invasión de tejidos y metástasis Evasión de apoptosis

Fibroblastos 3T3 de ratón normales y transformados con RasD

RasD tiene baja actividad GTPásica  señal proliferativa alta aún en ausencia de hormona o factor de crecimiento Célula normal: RasD insuficiente para transformar células en cultivo primario de fibroblastos Por qué? Células son “inmortales” Otra mutación en gen para p16: inhibidor de Cdk Proto-oncogen y oncogen Más de dos genes alterados: Modelo de múltiples golpes (multi-hit)

Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad Una mutación: ligera ventaja proliferativa clona sufre otra mtación etc.etc. Multi-hit = sobrevivencia del más apto Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad

Ratón transgénico: (1) rasD (2) c-myc controlados x MMTV: células mamarias sobreexpresión Niveles anormales de myc : apoptosis Niveles anormales de rasD: senecencia Juntos: TRANSFORMACIÓN

CANCER DE COLON Pólipo : benigno Tumor pre-canceroso Adenoma clase II benigno Adenoma clase III benigno Carcinoma maligno Gen APC: gen supresor de tumores Pérdida o inactivación, 2 copias Vía Wnt myc (G1 S) K-ras (H,N, K) Gen supresor de tumores p53 Combinación : oncogen + gen supresor

Proto-oncogen  oncogen: ganancia de función Mutación puntual Translocación cromosomal: fusión, quimera Translocación cromosomal: gen bajo control de promotor  Amplificación: más copias proteína diferente misma proteína pero +

I, II, III, IV: oncogenes VI, VII: GST V: oncogenes & GST

Inhiben proliferación GENES SUPRESORES DE TUMORES Inhiben proliferación Pérdida de función Inhibición de progresión x ciclo celular: p16, pRb Receptores o moléculas señalizadoras en vía que inhibe proliferación: TGF-b Proteínas que controlan checkpoints x DNA dañado: p53 Proteínas que promueven apoptosis Enzimas que reparan DNA Pérdida de función: RECESIVA

Cromosoma 13 1 en 15,000 a 34,000 Tumor más común en ojo Edad prom ptación: 12 m Antes: fatal 40% hereditaria Ptación temprana Historia familiar: 1/3 Transmisión: Alta penetrancia, Autosómica, dominante

RECEPTORES ONCOGENICOS Mutación puntual: Dimerización Actividad constitutiva sin L Her2Neu Ca mamario: sobreexpresión de Her2 mAb contra Her2: ttmto Virus Papiloma (HPV) Proteína: E5 44 aa Atravieza membrana y 2/3meriza c/u forma complejo con PDGF-R

Virus del sarcoma de Rous Virus de acción rápida: RSV porque tienen un oncogen Virus de acción lenta: se integran a DNA de hospedero y sobre-expresan protooncogen: ALV + c-myc

Mutación:Gly12: Menos GTPasica Activación de vía MAPK Pi-lax de factores de transcripción ciclo celular Crk en virus de sarcoma aviar: 2SH2 + SH3  GRB (adaptadora) Pérdida de función de GAP (activa GTPásica de Ras): Neurofibromatosis

Virus tumorales Familia Tumor humano Genoma (kb) Virus DNA HepatitisB Cáncer de hígado 3 SV40 y polioma Ninguno 5 Papilomavirus Carcinoma cervical 8 Adenovirus Ninguno 35 Herpesvirus Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, sarcoma de Kaposi 100-200 Virus RNA Retrovirus Leucemia de células T del adulto 9

CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1 Inhibe entrada a Mitosis DNA no replicado Ensamblaje de huso acromático Segregación de los cromosomas Reparación de daño al DNA Inhibición de activación de APC NO PoliUb de securina (cromosomas en huso) NO entrada a Anafase Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase En G1, entre G1 y S, entre S y G y para entrar a M

Pi a p53 la estabiliza