DR. HORACIO VULLO Servicio de Neumonologia Instituto Oulton / Sanatorio Mayo Manejo del Asma Crónico : “ Una escalera al control”

El laberinto de la asmaterapia

Tipo de drogas en Asma Normal Broncoconstricción Inflamación BD o de rescate B2 Agonistas cortos Teofilina Anticolinérgicos Controladores Corticoides inhalados Antileucotrienos Teofilina Cromonas Terapia anti IgE Inmunomoduladores (Metotrexate, oro y Ciclosporina-A) B2 Agonistas largos

Sensory nerve activation Antigen Virus? Macrophage Eosinophil T- lymphocyte ß2 Agonistas Virus? Adenosine Exercise Fog Corticoides inhalados Mast cell Bronchoconstriction Plasma leak Modificado de P J Barnes Tratamiento del Asma Efectos celulares (-)

LABA Teofilina ATL Cortic.VO Anti IgE  2 corto  2 corto Drogas en Asma GINA2005 Drogas en Asma GINA2005 Inmuno- supresores Inmuno- supresores P E R S I S T E N T E EPISODICA S S M M L L I I C I <500 µg µg + de 1000 µg

Comenzar con Nivel alto Comenzar con Nivel alto Mantener control 3 meses antes de desescalonar Mantener control 3 meses antes de desescalonar Comenzar con Nivel bajo PASO 1: INTERMITENTE PASO 2: LEVE PERSISTENTE PASO 3: PERSISTENTE MODERADO PASO 4: PERSISTENTE SEVERO B2 de rescate CI dosis bajas CI dosis media + LABA CI dosis altas Combinaciones múltiples Ac anti IgE Corticoides orales + Inmunosupresores ASMA REFRACTARIO

Control inicial y desescalonar

Paso 1 Paso 1: Asma leve intermitente Controlador No necesario Aliviador Evitar o controlar los desencadenantes GINA Guidelines 2005  2 -agonistas inhalados a demanda

Cuando el equilibrio es precario....

Umbral para comenzar con Corticoides Inhalados (regla del 2) Uso de ß 2 agonistas 2 veces por semana o más Síntomas 2 veces por semana o más Despertares nocturnos > de 2 veces por mes Exacerbaciones de asma en los últimos 2 años Uso de ß 2 agonistas 2 veces por semana o más Síntomas 2 veces por semana o más Despertares nocturnos > de 2 veces por mes Exacerbaciones de asma en los últimos 2 años Gina 2005

Paso 2 GINA Guidelines 2005 Paso 2: Asma leve persistente Corticoide inhalado diario, dosis bajas (< 500  g BDP) Otras opciones Cromona, teofilina de liberación prolongada, o anti-leucotrienos. Si hay sintomas nocturnos LABA B2 de acción corta a demanda Evitar o controlar los desencadenantes o agravantes Técnica inhalatoria

Busse et al. J Allergy Clin Immunol 1998 –0.4 Cambio promedio del basal en el FEV1 matinal (L) 0 –0.1 –0.2 – –22–44–66–88–1010–12 Base line Semanas de Tratamiento 400  g bid 800  g bid 200  g bid 100  g bid Placebo n=92-98 para cada grupo Curva Dosis- Respuesta de Budesonide inhalado

Dosis baja diaria (µg) Dosis media diaria (µg) Dosis alta diaria (µg) Beclometasona >1000 BUD/HFA > 500 Budesonide >1000 Ciclosonide HFA Fluticasona HFA > 500 Equivalencias en dosis µg/día/CI

J Allergy Clin Immunol 1992 Laitinen LA et al, J Allergy Clin Immunol 1992 ß 2 a demanda Budesonida 3 meses AsmáticoTratamiento con esteroides

Aerosoles /IDM Vehículos CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones (suspensión) HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución) CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones (suspensión) HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución)

Deposición de BDP µ HFA -BDP 50 µ g µ CFC -BDP 50 µ g 31%94% Oral Pulmón 51%4% 18%1% Exhalado Leach CL et al. Eur Respir J 1998; 12(6):

Ciclesonide Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC- AP) via esterasas. Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular) Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos similares al placebo) Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%. IDM con HFA-134a Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC- AP) via esterasas. Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular) Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos similares al placebo) Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%. IDM con HFA-134a 1. Dietzel K. BY9010: Ciclesonide. Investigator’s Brochure. Konstanz: Byk Gulden. Version 7E, October 2000.

Woodcock et. al./ Ward C. modificado Normal Anormal DíasSemanasMeses Años ONe Síntomas FEV1 HRB Suspensión de CI Inicio de tratamiento con CI en asma persistente

Paso 3 GINA Guidelines 2005 Paso 3: asma persistente moderada Otras Elecciones Antileucotrienos o +.. Teofilina AP o +.. Corticoides inhalados dosis altas.(1000  g BDP) Corticoide inhalado diario  g BDP (dosis baja a media) Broncodilatador de acción prolongada + + B2 de acción corta a demanda Evitar o controlar los desencadenantes o agravantes Checar adherencias Derivación al especialista

Perdido en las elecciones ??

Agregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhalados Agregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhalados Semanas de tratamiento Cambio en PEF (L/min) BDP 200 ug b.d. + Salmeterol 50 ug b.d. Greening et al, BDP 500 ug b.d.

Agregado de Formoterol a Budesonida Zetterström et al, Eur Respir J Treatment days p<0.001 both treatments vs. budesonide alone Morning PEF (L / min) budesonide 200 µg 2 inhalations bid budesonide 800 µg/día + formoterol 9 µg 2 inhalations bid Combinación Bud.640, Form 9 budesonide 800 µg/dia

Davies et al Resp Med 1998 * p < Combinado Favor de Teofilina Favor de salmeterol Estudio * 1 Meta-analisis of salmeterol vs teofilina Cambio promedio en el PEF mat. (L/min)

Abs: Kalberg et al JACI 1999 * p < 0.01 vs zafirlukast Weeks * * * * L/min 40 0 Salmeterol vs zafirlukast PEF mat promedio:cambio desde el basal SALM 50µg bd Zafirlukast 20mg bd 0

Biosìntesis de leucotrienos 5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT 1 = cysteinyl leukotriene antagonists Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156: Arachidonic Acid CysLT 1 receptor antagonists 5-HPETE LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTA 4 FLAP 5-LO 5-LO and FLAP inhibitors Zileuton Montelukast Zafirlukast

CysLTs epitelio Aumento de la producciòn de moco Proteina Cationica (daño cel epitelial) Aumento liberacion taquikininas fibras Sensoriales C Musculo liso Contracción y proliferacion Cel.Inflammatorias (e.g.,mastocitos, eosinofilos) Vasos sanguineos edema Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16: Rol de CysLTs en vías aéreas alergenos Influjo

*Once daily at bedtime **200 µg twice daily via spacer Adapted from Malmstrom K et al Ann Intern Med 1999;130(6): ; Data on file, MSD. Ref 1, pp 488C, 490A,B Ref 1, pp 488C (doses), 492A Ref 2, Source B, p 69A (n’s) Estudio comparativo. Montelukast vs. Beclomethasona inhalada 400 µg (12 semanas) Distribución de FEV 1 Respuesta % de pacientes Montelukast 10 mg (n=375)* Beclomethasone 400 µg (n=246)** % change from baseline FEV 1 N values refer to all patients included in the intention-to-treat analysis for FEV 1 50 <–20 <–10 <0 <10 <20 <30 <40 <50 Slide Pacentes de 15–85 años.

Antileucotrienos + CI Estudio doble ciego paralelo Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

ANTILEUCOTRIENOS USO CLINICO Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente. Mas recomendable como “terapia adicional". Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis. Especifico en triada ASA. Menos potentes que los CI. Montelukast util en niños Administracion VO/muy bajos efectos colaterales Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente. Mas recomendable como “terapia adicional". Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis. Especifico en triada ASA. Menos potentes que los CI. Montelukast util en niños Administracion VO/muy bajos efectos colaterales

Paso 4 GINA Guidelines 2005 Paso 4: Asma persistente severa Combinaciones múltiples Corticoide inhalado diario > 1000  g BDP (dosis alta) +.. Broncodilatador de acción prolongada +.. Teofilina AP +.. Antileucotrienos +.. Terapia Anti IgE Corticoides orales diarios o días alternos Evitar o controlar los desencadenanteso agravantes Checar adherencias Derivar a especialista Definir diferentes fenotipos B2 de acción corta a demanda

Elección de drogas en Asma Tratamiento ÒPTIMO Tratamiento ÒPTIMO Eficacia de la Droga Largo plazo (remodelación) Adherencia Oral vs Inhalado Oral vs Inhalado Frecuencia de dosis Frecuencia de dosis Efectos colaterales Efectos colaterales Costos Educación del paciente Educación del paciente Percepción del comienzo de la acción Percepción del comienzo de la acción Técnicas de inhalación Técnicas de inhalación = + Estudios controlados

Despejando las elecciones

Mediadores inflamatorios Rinitis alérgica Asma Eczema atópico, urticaria Alergia alimentaria Adaptado de Roitt J. Essential Immunology 1994 Alergeno Síntesis de IgE Degranula- ción del mastocito Síntomas clínicos Omalizumab (anti-IgE) bloquea la unión de la IgE a las células efectoras Evitación del alergeno Desensi- bilización Estabilización del mastocito : cromonas, isoprenalina Inhibidores de la fase tardía: corticoides Antagonistas del mediador : antihistamínicos, antileucotrienos Mecanismo Tratamiento Fundamento para la terapia anti IgE

Cascada Alérgica y Omalizumab Célula B IgE Omalizumab forma complejos con la IgE libre Omalizumab Mastocito La célula B estimulada por el alergeno secreta IgE Fc  RI

1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 *** Score síntomas nocturnos 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 *** ** * * *** Score síntomas diurnos Agonistas  2 (puffs/día) FEV 1 (% predicho) * * *** *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. placebo Semana * * * * ** * * *** ** *** ** *** * * ** * * * * Xolair ® Placebo Xolair ® Placebo Omalizumab: mejoría significativa de los parámetros convencionales del asma Fuente: CTR 009

Omalizumab, Indicaciones En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica. En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica.

Largo camino por recorrer Control total

La escalera está, pero hay que usarla Situación actual Control Total

Controlador: Ninguno Grado I Intermitente Dosis bajas de CI Grado II Persistente leve Grado III Persistente moderado CI en dosis baja a Media Comenzar con Nivel elevado Comenzar con Nivel elevado Mantener terapia 3 meses de control y desescalonar Mantenimiento de controladores por años... Grado IV Persistente Severa Combinaciones Dosis altas de CI (>1000 µµgr.) + LABA + ATL + Teofilina + Omalizumab CS (VO) y/o Inmunosu- presores Asma Refractario B2 corto solo a demanda Ciclosenide Clínico ESPECIALISTAS Subtratamiento en todos los niveles