Primera Reunión Internacional en Hipertensión Arterial Pulmonar Diagnóstico. Estratificación y Tratamiento Fisiopatogenia I Dr. Jorge O. Cáneva Profesor de Medicina Jefe Sección Neumonología Hospital Universitario Fundación Favaloro Buenos Aires. Argentina 18-19 de abril de 2008 Monterrey. México

Hipertensión Pulmonar Arteria Pulmonar Normal Hipertensión Pulmonar

Fisiopatogenia Introducción ....” Finalmente, debo decir que yo uso el término Endarteritis deformante,....... que adicionalmente estoy convencido que esta enfermedad está causada por el crecimiento de una masa del tejido interior vascular durante su desarrollo hacia una nueva formación pseudomembranosa de tejido conectivo, mientras que esto es ocasionalmente, pero de ninguna manera siempre, causado por inflamación.....Yo he repetidamente expresado que el término “inflamación” particularmente con el apósito de “crónica”, tan usado para caracterizar procesos, realmente no tiene nada que ver con procesos de inflamación real”. (Journal of the Association of Doctors in Vienna, Year XXI, 8.11. 1865, pp 357-361) Profesor Dr. Julius Klob, 1839-1879, patólogo del Rudolfsspital, Viena. Primera descripción de hipertensión pulmonar primaria.

Caso clínico Mujer 38 años CF III HTP severa TVRP negativo Fallo de VD (3 internaciones entre enero y febrero 2006) Distancia al 6’ wt: 192 m Insuficiencia respiratoria tipo I

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Directorio Características anatómicas y fisiológicas Mecanismos vasoconstrictores y vasodilatadores Segundos mensajeros. Papel en la vasculatura pulmonar Canales de Potasio. Rol en el tono vasomotor Sustancias mediadoras del tono vascular pulmonar Catecolaminas NO Prostaciclinas Endotelinas Péptidos natriuréticos Mecanismos vasoconstrictores Vasoconstricción pulmonar hipóxica (Euler-Liljestrand) Aumento de la presión venosa pulmonar (Kitajew)

Fisiología de la circulación pulmonar Fisiopatogenia Fisiología de la circulación pulmonar Rasgos especiales de la circulación pulmonar 1- Ausencia de capa de células musculares lisas arteriolares 2- Baja resistencia de perfusión 3- Reflejo de vasoconstricción hipóxica 4- Ausencia de control central de la PAP, aún en ejercicio 5- Vasodilatación activa por regulación autonómica 6- Vasodilatación pasiva 7- Vasodilatación activa pulmonar vs extrapulmonar

Comparación de las Circulaciones Pulmonar y Sistémica

Esquema de la circulación pulmonar arterial microvascular venoso Pc Pa Pv / PLA Rc Ra Rv Q . Compliance

Mediciones pulmonares

Circulación pulmonar. Zonas de West IV Presión intersticial I Colapso Distancia Pa = PA II Cascada PV = PA III Distensión IV Presión intersticial Flujo sanguíneo

ICa2+ SCa2+ Balance intracelular de calcio VC VD IP3, IP4 AMPc GMPc Influencia de los mecanismos vasoconstrictores y vasodilatadores a1, 5HT2, TXA2, A1, AVP1, ETA PGI2, b2, D1 NO, ANP, BNP Fosfolipasa C Proteína Gs GC VC VD IP3, IP4 AMPc GMPc ICa2+ SCa2+ (modificado de Olschewski, Seeger, ref.3) = activación T = inhibición VC= vasoconstricción VD= vasodilatación I Ca2+= ingreso de calcio al citoplasma Sca2+= salida de calcio del citoplasma 1= receptor alfa 1 adrenérgico 5HT2= receptor de serotonina TXA2= receptor de tromboxano AVP1= receptor de vasopresina ETA= receptor de endotelina A IP3= inositol trifosfato IP4= inositol tetrafosfato IK= influjo de potasio NO= óxido nítrico EDHF= factor hiperpolarizante derivado del endotelio ANP= péptido natriurético atrial PGI2= prostaciclina 2= receptor beta2 adrenérgico D1= receptor dopaminérgico 1 BNP= péptido natriurético cerebral Proteína Gs= proteína estimulante de la adenilciclasa GC= guanedilciclasa GMPc= guanedilmonofosfato cíclico AMPc= adenocilmonofosfato cíclico Proteína G1= proteína inhibidora de la adenilciclasa D2= receptor dopaminérgico 2 IK (Hiperpolarización) Proteína G1 NO, EDHF, O2, ANP, PGI2 TXA2, A1, D2

Ca2+ NO PGI2 Tono vascular de reposo Relación entre endotelio y células musculares lisas Ca2+ Hiperpolarización Hiperpolarización Kv Ca2+ KCa K+ K+ O2 Dexf IP3, IP4 Ca2+ AMPc KATP K+ GMPc Miosina ATP ? Actina Miosinkinasa GMPc  AMPc  PDE (modificado de Olschewski, Seeger, ref.3) T= inhibición = activación NO= óxido nítrico PGI2= prostaciclina PDE= fosfodiesterasa AMPc= adenosil monofosfato cíclico GMPc= guadenosil monofosfato cíclico ATP= adenosil trifosfato KCa, KV y KATP= canales de potasio calcio dependiente, voltaje dependiente y ATP dependiente Dexf= dexfenfluramina IP3, IP4= inositol trifosfato y tetrafosfato ?= factor desconocido Bombas de Ca2+ Guanilato-ciclasa Adenilato-ciclasa Célula muscular lisa Ca2+ Ca2+ NO-sintetasa NO Prostaciclin-sintetasa PGI2 Célula endotelial

Fisiología de la circulación pulmonar Biología del endotelio vascular pulmonar Fisiología de la circulación pulmonar Mecanismos vasoconstrictores de la circulación pulmonar 1- Vasoconstricción pulmonar hipóxica (Euler-Liljestrand) 2- Aumento de la presión venosa pulmonar (Kitajew)

Actividad sintetásica de NO en CE Incremento de la vasoconstricción hipóxica pulmonar durante la acidosis Acidosis Despolarización CE Actividad sintetásica de NO en CE Hipoxia Mecanismo Vc hipóxica (Euler-Liljestrand) Vasoconstricción Inhibición Activación

Causas de hipertensión pulmonar precapilar Trombo- embolismo Cardiopatía congénita Factores de riesgo débiles Hipertensión portal Anorexígenos Anfetaminas, HIV HPI Esporádica Familiar Enf. del colágeno Sínd. del aceite tóxico Hipoxia EPOC Fibrosis pulmonar Obstrucción Mecanismo stress Desconocido Predisp. genética Inflamación Vc pulm. hipóxica Remodelación Vasoconstricción Hipertensión pulmonar Trombosis Mecanismos patogénicos

Reacción de la pared vascular al stress mecánico Distensión pulsátil Trombosis/ Lesiones mecánicas Luz PGI2 Endotelio Endotelina PAI-1 + NO Hipertrofia Contracción + prot. de matriz + Elastina Célula muscular lisa Relajación Fuga de proteínas plasmáticas. Trombina Fibrinógeno Fibro- blastos Hipertrofia + prot. de matriz + Colágeno Espacio intersticial Mediadores secuenciales

Rol del hiperflujo en Hipertensión pulmonar

Hipertensión pulmonar cardiogénica Stress hidrostático (pulsátil) Insuficiencia cardíaca congestiva Presión venosa pulm.  Cardiopatía congénita Presión pulm. + flujo  CIA Flujo pulmonar  trabajo Stress hidrostático (pulsátil) Stress de rozamiento Daño endotelial Expresión genética Endotelina ... NOS Proliferación CML + Fibrosis intimal HP Vasoconstricción Remodelación Trombosis

Causas de hipertensión pulmonar en EPOC Remodelación intersticial Hipo- ventilación Shunt Bajo V/Q Remodelación intersticial Inactividad física Inflamación Hipoxia alveolar Hipoxia arterial Poliglobulia expresión genética Vc pulm. hipox Pérdida de vasos Trombo- embolismo Viscosidad Vasoconstricción Remodelación HP Trombosis

Caso clínico Mujer 38 años HTP severa CF III TVRP negativo Fallo de VD (3 internaciones entre enero y febrero 2006) Distancia al 6’ wt: 192 m Insuficiencia respiratoria tipo I

Hipertensión pulmonar idiopática Arteriopatía plexogénica Trombosis Proliferación miointimal Arteriopatía plexogénica

Arteria pulmonar muscular Ac monoclonales anti a actina músculo liso Tinción de orseína para fibras elásticas Single lung transplantation (SLT) has been successfully performed in primary pulmonary hypertension with benefits on long-term survival. It has been proposed that the hemodynamic unloading of the native lung favors regression of the pathologic lesions resuming some its original function and then improving the outcome. The influence of previous SPH on the outcome of pts. with ESLD due to parenchymal lung disease receiving a SLT has not yet been well established. Barbera. Eur Respir J 2003; 21: 892-905

Muchas gracias por su atención