Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009 Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica Beatriz Villanueva Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009

Tesis de Hans Daetwyler Predicción de tasa de respuesta PLoS ONE (2008): Daetwyler, Villanueva, Woolliams Genetics (en revisión): Daetwyler, Pong-Wong, Villanueva , Woolliams Predicción de tasa de consanguinidad JABG (2007): Daetwyler, Villanueva, Bijma, Woolliams

DG = i rAA A / L Predicción de respuesta Predicción de la precisión suponerla cte puede ↓ si precisión es suficientemente alta no Predicción de la precisión correlación entre valores mejorantes verdaderos y estimados

Predicción de precisión con evaluación genómica Mayoría de los estudios hasta ahora Simulación Ventajas de predicción determinística Rápida Proporciona mejor entendimiento de como interaccionan factores implicados Muy útil en el diseño a priori de estrategias de selección/mejora

Modelo nG loci potenciales afectando al carácter genes candidatos o marcadores muchos pueden tener efecto 0 bialélicos, aditivos, independientes nP fenotipos Muestra 1  Estimar efecto de cada alelo Regresión de fenotipos sobre número de alelos de referencia - un locus cada vez Muestra 2  Predecir valores mejorantes

Escenarios Carácter continuo Carácter dicotómico 2 fenotipos (ej. sano, enfermo) estudio poblacional estudio caso-control Individuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad

Fórmula para un carácter continuo = precisión l = número fenotipos/número loci h2 = heredabilidad = 10000/1000 = 10 = 0.3

Carácter dicotómico Variable subyacente Unaffected (0) Affected (1) umbral Precisión  valores mejorantes en escala subyacente

Fórmula para un carácter dicotómico La misma si expresamos h2 en escala observada: Unaffected Affected Expresando h2 en escala subyacente: l = número fenotipos/número loci = hered. escala subyacente q = prevalencia iq = media en escala subyacente de individuos afectados

Fórmula para un carácter dicotómico Estudio caso-control Individuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad Unaffected Affected q = prevalencia w = prevalencia dentro de la muestra iq = media en escala subyacente de individuos afectados x = punto de truncamiento

Simulaciones Individuos no relacionados Loci additivos, independientes Frecuencias alélicas Uniforme, Beta (forma U) Efectos alélicos Exponencial, Normal nG = 1000 nP varía (diferentes l = nP/nG )

Simulaciones Muestra 1: fenotipos y genotipos Muestra 2: genotipos Estimar efecto de substitución alélica con regresión Muestra 2: genotipos Estimar valor aditivo Algunos escenarios: un % de efectos fijado a 0 (Va constante)

Comparación predicción-simulación l = nP/1000, q = 0.1, w = 0.5

Comparación predicción-simulación l = nP/1000, q = 0.1, w = 0.5 Error: C < Dp < Dc Error ↓ con np

Efecto de diferentes distribuciones para Frecuencias alélicas/Efectos alélicos sobre la precisión Carácter continuo, h2 = 0.5

Efecto de fijar un % de loci  efecto = 0 Carácter continuo l = 0

Carácter dicotómico Estudio poblacional predicha 0.816

Precisión de GEBV Carácter continuo l = 20 l = 10 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 Mas fenotipos l = 0.02 Heritability Resistencia enfermedades Producción

Precisión de GEBV Carácter dicotómico l = 20 l = 10 q = 0.5 = 1 = 0.64 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 l = 0.02 Menor precisión máxima que con caracteres continuos sobre todo con l baja

Fórmula predictiva Aumenta con heredabilidad Aumenta con número de fenotipos Disminuye con número de loci

Ejemplo 1 h2 = 0.25 nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 nG = número de QTL = 500 Precisión = 0.9 Ejemplo 2 h2 = 0.25 nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 nG = número de QTL + 49500 marcadores = 50000 Precisión = 0.1

Predicciones funcionan bien para loci independientes PERO cuando nG es alto esta suposición no es válida Interpretar nG como segmentos cromosómicos independientes

Predicción con otros métodos de evaluación genómica (GBLUP y BayesB) Diferencia fundamental entre métodos: Suposición acerca de las varianzas de los efectos de los marcadores BLUP genómico (GBLUP)  varianza igual para todos los loci BayesB utiliza informacion a priori varianzas difieren entre loci algunos loci tienen efecto 0

Simulaciones  BayesB mejor que GBLUP GBLUP versus BayesB Simulaciones  BayesB mejor que GBLUP  Número pequeño de QTL (≤ 50) Datos reales  BayesB ≈ GBLUP

GBLUP versus BayesB NQTL alto precisión de BayesB ≈ precisión de GBLUP NQTL bajo ventaja de BayesB

Predicción de precisión con GBLUP número de loci (independientes) sustituir Me por nG en la fórmula Me = número de segmentos cromosómicos independientes

Predicción de precisión con GBLUP Me = 2NeL/log(4NeL) (Goddard, 2008) independiente de NQTL

Predicción de precisión con BayesB NQTL alto (> Me) precisión de BayesB  precisión de GBLUP NQTL bajo (< Me ) ventaja de BayesB

Predicción de precisión con BayesB

NQTL expresado como proporción de Me Simulaciones 10 cromosomas (1 M) Poblaciones en equilibrio mutación-deriva Número loci segregando: ~ 5000 Diferentes valores para Ne, nP , h2 NQTL expresado como proporción de Me 2NeL/log(4NeL) = 20Ne/log(40Ne)

Resultados BLUP h2=0.5 Accuracy h2=0.3 h2=0.1 Number of QTL

Resultados BLUP BayesB h2=0.5 Accuracy h2=0.3 h2=0.1 Number of QTL

Predicción Simulación h2 = 0.3

Predicción Simulación Ne = 1000

Predicción de Me BayesB GBLUP cuando NQTL ≥ Me : precisión de estimas con GBLUP o con BayesB cuando NQTL ≥ Me

Predicción de Me h2 = 0.3, NQTL = Me

Predicción de NQTL BayesB cuando NQTL < Me : precisión de estimas con BayesB cuando NQTL < Me

Predicción de NQTL sigue tendencia de NQTL Predicted NQTL Simulated NQTL Number of QTL Accuracy BayesB sigue tendencia de NQTL

Resumen predicción/respuesta Fórmula sencilla Predicción precisa Válida para diferentes distribuciones Extendida para predecir precisión con GBLUP y BayesB Útil en diseño a priori de programas Útil para estimar Me y NQTL

Predicción de tasa de consanguinidad JABG (2007): Daetwyler, Villanueva , Bijma, Woolliams

Tasa de consanguinidad Métodos propuestos para aumentar DG Aumento en DF Ej. Selección tradicional basada en BLUP Mayor DG a corto plazo, menor a largo plazo Efectos a corto plazo  freq. alta de alelos deletéreos ¿Ocurre lo mismo con selección genómica?

Tasa de consanguinidad con Selección masal (basada sólo en P de candidatos) BLUP Selección genómica Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad Daetwyler et al. (JABG, 2007)

DF más alto a h2 intermedias Tasa de consanguinidad con Selección masal (basada sólo en P de candidatos) DG = i  A = i hA Tasa consanguinidad (%) h2 alta  ↑ Correlación entre hermanos  ↑ co-selección de hermanos  ↑ DF Heredabilidad BALANCE DF más alto a h2 intermedias h2 alta  ↑ efecto Bulmer  ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF

DG = i  A Tasa de consanguinidad con BLUP r depende de h2 + info. parientes h2 baja  ↑ correlación entre hermanos  ↑ co-selección de hermanos  ↑ DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF ↓ con h2 ↑ r  ↑ efecto Bulmer pero depende menos de h2 co-selección de hermanos siempre ↓ con h2

BLUP ↑ r a través de ↑ r en y Ai = ½ As+½ Ad+mi ↑ precisión en y información de antepasados y parientes colaterales ↑ precisión en información del individuo y su descendencia En la práctica: BLUP ↑ r a través de ↑ r en y Selección genómica ↑ r a través de ↑ r en

Individuo sin registro, sólo con información de padres Ejemplo Individuo sin registro, sólo con información de padres EBVs de padres tienen precisión = 1 ( ) Meuwissen et al.  r = 0.85 => Diferencia 0.85 – 0.71 = 0.14 viene de un aumento en la precisión de la estima del término mendeliano

DF menor Tasa de consanguinidad con Selección genómica Ai= ½ As+½ Ad+mi Marcadores proporcionan información sobre mi Tasa consanguinidad (%) ↓ impacto de información genealógica Heredabilidad ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF DF menor Énfasis sobre selección entre familias disminuye Énfasis sobre selección dentro de familias aumenta

DF menor Tasa de consanguinidad con Selección genómica Además r ↑  ↑ efecto Bulmer  ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF menor

¿Va el aumento de ganancia genética acompañado de un aumento de la consanguinidad? NO Aumento en precisión de la estima del término mendeliano Siempre dará mayor DG para una DF Ventaja no solo a corto plazo sino también a largo plazo

¿¿ ?? Consanguinidad calculada con datos genotípicos Consanguinidad calculada con genealogías Valor esperado suponiendo loci neutrales Consanguinidad calculada con datos genotípicos ¿¿ ??

No libre de consanguinidad Selección Genómica No libre de consanguinidad Selección optimizada optimizar contribuciones para maximizar DG restringiendo DF Todavía válida