Curso de avances en gastroenterología Dra: Tatiana Karina Valencia Ichazo Pediatría

Genética de la Enfermedad celíaca Dra: Amalia Capilla Unidad de Genética y Medicina Molecular Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC

Definición Es la intolerancia permanente al gluten (gliadina, secalinas, hordeínasy aveninas) que padecen aquellos individuos genéticamente predispuestos. Prevalencia 0,7-2% en población de origen caucásicos. Es una enfermedad compleja y multifactorial.

Patogenia Ingesta de gluten provoca alteraciones de carácter autoinmune en la mucosa del intestino delgado (atrofia grave), como consecuencia provoca malabsorción de nutrientes y vitaminas esenciales para la vida.

El daño a este nivel produce Degradación y remodelamiento de la matriz extracelular. Hiperplasia de las criptas. Atrofia de las vellosidades. Transformación de la mucosa. Aumento de linfocitos intraepiteliales.

Genética La EC está fuertemente ligada a los genes del sistema HLA de clase II, concretamente con las moléculas heterodímeras DQA1 y DQB1 localizados en el cromosoma 6p21. La molécula DQ se expresa en la superficie de las células presentadoras de antígeno. Estos genes son altamente polimórficos por lo que presentan múltiples variantes alélicas.

A. B. C. β α β α β α DQB1 DQA1 DQB1 DQA1 DQB1 DQA1 DQ2.5 DQ2.2 DQ8 *0201 *0501 *0202 *0201 *0302 *0301 DQB1 DQA1 DQ7 *0301 *0505

Genética 95% de los afectados son portadores de los alelos - DQA1*0501-DQB1*0201= haplotipo DQ2.5 que codifica la molécula DQ2 en cis(mismo cromosoma) O son portadores de los alelos -DQA1*0201-DQB1*0202= haplotipo DQ2.2 O -DQA1*0505-DQB1*0301= haplotipo DQ7 en cromosomas parentales y conforman la molécula DQ2 en trans. 5% DQA1*0301-DQB1*0302= haplotipo DQ8

Genética En el año 2004, Margaritte-Jeannin estudiaron el riesgo asociado a los distintos genotipos DQ en poblaciones europeas. Los posibles genotipos se agruparon en 5 grupos y se estableció un gradiente poblacional de las frecuencias de cada uno de ellos.

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 OTROS H1 H2 H3 H4 H5 DRB1* DQA1* DQB1* 3 0501 0201 7 0201 0202 11 0505 0301 4 0301 0302 X Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 3 0501 0201 3 0501 0201 7 0201 0202 11 0505 0301 3 0501 0201 11 0505 0301 7 0201 0202 7 0201 0202 OTROS 3 0501 0201 3 0701 0202 3 0501 0201 4 0301 0302 7 0201 0202 4 0301 0302 3 0501 0201 X 4 0301 0302 4 0301 0302

2007 Bourgey HLA en hermanos de pacientes celiacos <1% 8% 24% 28% 7%

Genética En el año 2009, Donat publicó un estudio en población española (mediterránea) que caracteriza tanto la distribución de los halotipos de riesgo, como el riesgo relativo que implica el ser portador de sus distintas combinaciones, demostrando un efecto sinérgico entre ellos.

Ventajas Afinar el diagnóstico antes de la realización de la biopsia intestinal. Llevar acabo un seguimiento exhaustivo en sus familiares de primer grado. Llevar control especial en neonatos con elevado riesgo genético al inicio de la ingesta de gluten, mejorando así su futura calidad de vida.

En el momento de ablactar, introducir gluten no antes de las 4 meses y no después de los 7 meses y cuando aún este lactando con seno materno.

Ensayos Clínicos Terapéuticos en la Enfermedad Celiaca Dra: G. Castillejo

¿Necesitan los celiacos un medicamento para controlar su enfermedad? La EC afecta al 1% individuos en USA y Europa. El único tratamiento es una dieta estricta sin gluten. Pero observamos respuesta incompleta en un 30% y a lo largo del tiempo en un 80%. La no adherencia a la dieta es la principal causa de síntomas persistentes y recurrentes. Con el tiempo del 30-50% individuos NO son capaces de mantener una dieta estricta. La inflamación persistente se relaciona con aumento en la morbilidad y complicaciones.

¿Por qué es tan difícil mantener una dieta sin gluten? Gluten oculto en alimento comerciales: almidón de trigo, gluten utilizado como relleno, agentes estabilizantes, sopas, salchichas, salamis, quesos, condimentos, chocolate. Etiquetado inadecuado. Contaminación de los alimentos sin gluten. Transgresiones voluntarias: Adolescentes, EC silentes El gluten se encuentra en todas partes: Salsas, medicamentos, suplementos, pintalabios, chuches, etc. 50mg/día (miga de pan)

¿Hay estrategias para mejorar la calidad de vida en los pacientes celiacos? Durante la lactancia materna es el momento ideal de introducir el gluten en la dieta. Se pueden desarrollar cereales modificados sin gluten. Puede prevenir el efecto del gluten en pacientes celiacos. Tratamientos experimentales en desarrollo Diversas estrategias dirigidas hacia los múltiples pasos del proceso patogénico

Programas de investigación terapéuticos en enfermedad celiaca Programas Clínicos _ Destruir el gluten en el intestino (Alvine, DSM) _ Prevenir la entrada de gluten en el intestino (Alba) _ Transformar el sistema inmune en tolerante al gluten (Nex Pep) Investigación Pre-clínica _ Inhibidores del HLA-DQ (Provid) y de tTG (Numerate) _ Inhibidores de MLCK, Tight Junctions (Unity) _ Tratamiento sobre los receptores de las células T (Artielle) _ Ac. Policlonales anti-gluten (Avaxia), polímeros fijadores de la gliadina (Nuvector)

Tratamientos potenciales para la EC refractaria _ Corticoides, Inmunosupresores (Prometheus Salix) _ Mesalacina liberada en ID (Shire) _ Anti-IL-15 (Amgen Celonic

FLUJO DE DESARROLLO DE MEDICAMENTOS II a II b Pivotal #1 Pivotal #2 Pre-Clínico Fase I Fase II Fase III ~ 5 años ~ 2 años ~ 3 años ~ 4 a 5 años 15 años $800 Millones - $1 Mil Millones 1000 200 100 50 20 2-3 NexPep (Vacuna) DSM (AN-PEP) Prin. Alexandra Hospital (Hookworm) Alvine Pharmaceuticals (ALV003) ChemoCentryx (CCX-282-B) Alba Therapeutics (AT1001)

Resultados clínicos recientes ALVINE ALV003: mezcla de dos glutenasas: Endoproteasa cisteina procedente de semillas de cebada germinada que de forma natural degradan las proteinas del gluten Prolyl endopeptidasas (PEP) procedentes de Sphingomonas capsulata (SC-PEP) que transforman el gluten en residuos de prolina Es poco probable que los suplementos como ALV003 permitan seguir una dieta normal con gluten pero podrían descontaminar las comidas que contengan trazas de gluten

ALVINE Fase 1: Comida pretratada con ALV003 Se hizo el estudio en 20 pacientes celiacos y todas las respuestas basales fueron negativas. Se observo un respuesta significativa en 6 de los 10 pacientes que recibieron placebo y en 0 de los 10 que consumieron alimentos con gluten pretratados con ALV003 (p= 0,011) Los síntomas asociados típicamente con la ingesta de gluten ocurrieron en ambos grupos y no se redujeron significativamente

ALVINE 2 estudios en Fase 1 en USA, mostro pruebas de actividad biológica 10% Ac anti- ALV003. Fase 2: Finlandia (agosto 09-Julio 10) Comprobar el potencial beneficio para los pacientes y valorar la seguridad de dosis repetidas de ALV003. Valorar la capacidad de prevenir el daño mucoso causado por gluten contaminando una correcta dieta sin gluten, evaluando la sintomatología, histología, serología y los síntomas Se esperan resultados a finales de 2010.

Estimular el sistema inmune Estudio Fase 2 (Australia): Provocación con gluten e infección por el parásito Necator Americanus en 20 pacientes voluntarios La investigación se basa en la teoría de que nuestro sistema inmune necesita exponerse a organismos exógenos para funcionar correctamente

Necator Americanus Los pacientes huéspedes de parásitos vivos toleraron la provocación con gluten y puntuaron mejor en los tests comparados con los sujetos control sin parásitos . Aquellos experimentaron menos inflamación y menos daño en la pared intestinal. Parece existir un efecto inmunomodulador por parte del NA.

ChemoCentryx (CCX-282-B) CCR9: Receptor de citoquinas expresado en cels T- migran selectivamente al tracto GI-sobreexprexión- inflamación Traficet-EN es un inhibidor por vía oral Estudio provocación con gluten de 12 semanas de Fase 2 Utilizando Traficet-EN con 90 pacientes en Finlandia todavía no comunicado (completado en agosto 2008). Programa aparentemente en stand by

DSM Un estudio cruzado de Fase 1 de 2 semanas introduciendo gluten junto a AN-PEP (Endoproteasa de Aspergillus Niger) en 14 pacientes en Holanda todavía no comunicado (finalizado en Abril 2009) El IP ha mencionado que era seguro pero que no alcanzo el objetivo principal. La glutenasa AN-PEP está siendo desarrollada como un aditivo alimentario.

NexPep Nexvax2: Vacuna desensibilizante utilizando proteinas enteras Nexvax2 contiene péptidos que provocan una reacción en las células T sensibles al gluten en pacientes con HLA-DQ2 Nexpep ha convertido estos péptidos en un agente capaz de inducir inmunotolerancia en un ratón con celulas T sensibles al gluten y restricción HLA-DQ2

NexPep Estudio de Fase 1 dosis creciente de Nexvax2 en 40 pacientes en Australia mostró efectos secundarios relacionados con el gluten, requiriendo una reducción de la dosis (de 90 mcg a 60 mcg) La vacuna NexVax contiene una mezcla desensibilizante de 3 péptidos de gluten para inyección SC (semanal durante 3 semanas) Nuevo ensayo (abril 09-junio 10)Australia. Reclutando voluntarios, determinar la seguridad de inyecciones semanales de NexVax2 durante 3 semanas y comparar las respuestas vs placebo.

Lazarotipo Acetato El gluten accede a la pared intestinal debido al aumento de la permeabilidad intestinal (Leaky Gut) a través de la apertura de las uniones estrechas. Interrumpe el circuito permeabilidad inflamación - Estabiliza las uniones estrechas en respuesta a varios estímulos

Lazarotido Acetato CLIN1001-02 Fase Ib Redujo la permeabilidad intestinal. Redujo los signos y síntomas de la provocación con gluten . Redujo el IFN en suero

Fase 2ª prueba de provocaión de 2 semanas Larazotide (0,25,1,4 y 8mg); 3 veces al día antes de las comidas

Ensayos clínicos en curso ALBA: 2 estudios histológicos de fase 2 con Larazotide acetato en pacientes activos (105 pacientes, 8 semanas, US,USA y Canada y en pacientes controlados (43 pacientes, 6 semanas, US). Reclutamiento finalizado. Resultados primer trimestre de 2010. ALVINE: Estudio de Fase 2 con ALV-003 en pacientes controlados (110 pacientes, 6 semanas, Finlandia. Inicio 09/09. Resultados previstos tercer tromestre 2010. NEXPEP: Estudio Fase 1 de Nexvax2 en pacientes controlados (40, 1 año de estudio seguridad Australia). Resultados en segundo trimestre 2010 Heim Pal Childrens´s Hospital (Budapest)-STAN1. Inicio 08/08. Resultados fin 2010.

Limitaciones estudios actuales Diferentes provocación de gluten ( 5gr proteinas pretratadas, 16 g/día gluten, 200 g/día gluten, 8 g proteina trigo…) Diferente “timing” de los pacientes. Criterios de valoración de resultados diferentes (histología, cels T periféricas, Acs. Permeabilidad intestinal) Criterios clínicos no unificados (diario, molestias..)

MUCHAS GRACIAS