Riesgos atribuibles absoluto y relativo

Presentación del tema: "Riesgos atribuibles absoluto y relativo"— Transcripción de la presentación:

1 Riesgos atribuibles absoluto y relativo
Sociedad Internacional de Enfermeras en Genética Mayo 2007 Jan Dorman, PhD Universidad de Pittsburgh Pittsburgh, PA EUA Siéntase con libertad para contactar a Dr. Dorman si tiene preguntas acerca de esta presentación o ). Traducción al Español, Dr. en C. Nicolás Padilla Raygoza, Facultad de Enfermería y Obstetricia de Celaya, Universidad de Guanajuato, México o

2 Objetivos Definir medidas de riesgo atribuible absoluto y relativo
Identificar diseños principales de estudios epidemiológicos Estimar riesgos atribuibles, absoluto o relativo de estudios en la literatura epidemiológica Interpretar estimaciones de riesgo para pacientes y aplicarlos en la práctica clínica. Los objetivos de esta conferencia se describen en esta diapositiva.

3 Epidemiología clínica es
La ciencia de hacer predicciones acerca de pacientes individuales tomando en cuenta eventos clínicos en pacientes similares, usando fuertes métodos científicos para estudios de grupos de pacientes que aseguran que las predicciones sean seguras. Forma importante de obtener el tipo de información que los clínicos requieren para tomar buenas decisiones en la atención de sus pacientes. ¡Es como la práctica basada en evidencias! Epidemiología clínica es diferente de la observación clínica. Fletcher, Fletcher & Wagner, 1996

4 Consideraciones El pronóstico del paciente es expresado como probabilidad – estimada por experiencias pasadas Observaciones clínicas individuales pueden ser subjetivas y afectadas por variables que pueden dar lugar a conclusiones erróneas Clínicos deberán basarse en observaciones basadas sobre investigaciones que usaron principios científicos, incluyendo formas de reducción de sesgos Fletcher, Fletcher & Wagner, 1996

5 Epidemiología es Proceso por el cual los problemas de salud pública son detectados, investigados y analizados Estimaciones de riesgos Basado en grandes poblaciones, no en pacientes o sus cuidadores Sesgos y confusores potenciales deben ser considerados Bases científicas de salud pública Cuando se revisa la literatura médica, los estudios epidemiológicos ofrecen con frecuencia, la estimación de riesgos más seguras. Epidemiología es verdaderamente las bases científicas de la salud pública y una gran fuente de evidencia médica, particularmente cuando el enfoque es sobre riesgo de enfermedad.

6 Objetivos de la epidemiología
Determinar las tasas de enfermedad por persona, lugar y tiempo Riesgo absoluto (incidencia, prevalencia) Identificar los factores de riesgo para la enfermedad Riesgo relativo (o razón de momios) Desarrollar formas para la prevención de la enfermedad Riesgo/fracción atribuible Incidencia y prevalencia son formalmente definidas en la diapositiva 7. Tasas de natalidad y mortalidad son también estimaciones del riesgo absoluto. Factores de riesgos son identificados al determinar si significativamente incrementan o disminuyen el riesgo de desarrollar enfermedad. La magnitud del incremento/disminución es expresada como riesgo relativo o razón de momios, los cuales son definidos en la diapositiva 8. Fracción/riesgo atribuible son definidos en la diapositiva 9 y representa la proporción/incidencia de enfermedad que es atribuible al factor de riesgo. Representa la cantidad que podría ser prevenida si el factor de riesgo fuera eliminado.

7 Determinar las tasas de enfermedad por persona, lugar y tiempo
Riesgo absoluto (incidencia, prevalencia) Incidencia = número de nuevos casos de una enfermedad ocurriendo en un periodo específico de tiempo dividido entre el número de personas en riesgo de desarrollar la enfermedad durante el mismo periodo de tiempo. Prevalencia = número total de individuos afectados en una población en un periodo de tiempo específico dividido entre el número de individuos en la población al mismo tiempo Incidencia es más relevante clínicamente Ejemplo: En 2006, 4 nuevos casos de una enfermedad viral incurable fueron diagnosticados en una población con 100 individuos. Esto elevó el número de individuos afectados en la población a 16. La incidencia de esta enfermedad en la población en 2006 fue 4/100-16). El número en riesgo fue de 84 ya que 16 ya estaban afectados. La prevalencia de esta enfermedad en esta población en 2006 fue de 16/100.

8 Para identificar los factores de riesgo de la enfermedad
Riesgo relativo (RR), razón de momios (RM) RR = razón de incidencia de la enfermedad en individuos expuestos y la incidencia de la enfermedad en individuos no expuestos (de un estudio cohorte/prospectivo) Si RR > 1, hay una asociación positiva Si RR < 1, hay una asociación negativa RM = razón del momio de que cases estuvieron expuestos al momio de que los controles estuvieron expuestos (de un estudio casos-controles/retrospectivo), es una estimación del RR La interpretación es la misma que para RR Riesgos relativos son estimaciones de estudios prospectivos, los cuales se describen en la diapositiva 16. Individuos expuestos (y no expuestos) a un factor de riesgo son identificados al inicio. En el curso del tiempo, aquellos que desarrollaron la enfermedad de interés son identificados. La incidencia de la enfermedad es determinada, separadamente, por grupos expuestos o no expuestos al factor de riesgo. La razón de estas tasas es generada. Si la razón es estadísticamente significativamente diferente de 1.0, entonces el factor de riesgo se dice estar asociado con la enfermedad. Ejemplo: La incidencia de cáncer de pulmón entre fumadores es de 0.96/1000/año. La incidencia de cáncer de pulmón entre no fumadores es de 0.07/1000/año. El riesgo relativo asociado con tabaquismo en esta población es de 0.96/1000/año dividido entre 0.07/1000/año = Por lo tanto, fumadores son ~14 veces más probable que desarrollen cáncer de pulmón que los no fumadores.

9 Para identificar los factores de riesgo para la enfermedad
Riesgo relativo (RR), razón de momios (RM) RR = razón de incidencia de la enfermedad en individuos expuestos y la incidencia de enfermedad en individuos no expuestos (en un estudio cohorte/prospectivo) Si RR > 1, hay una asociación positiva Si RR < 1, hay una asociación negativa RM = razón del momio de que los casos estuvieron expuestos y el momio de que los controles estuvieron expuestos (en estudios casos-controles/ retrospectivo) – es un estimado del RR Interpretación es la misma que para RR Razón de momios es calculada en estudios de casos controles, los cuales son descritos en la diapositiva 14. Razón de momios son estimaciones de los riesgos relativos, ya que las verdaderas tasas de incidencia no pueden determinarse en estudios de casos y controles. Ejemplos de cálculos de razón de momios son descritos en la diapositiva 43.

10 Para desarrollar formas de prevención de la enfermedad
Riesgo (RA) /fracción (FA) atribuible RA = la cantidad de incidencia de enfermedad que puede atribuirse a una exposición específica Diferencia en incidencia de la enfermedad entre individuos expuestos y no expuestos Incidencia en no expuestos = riesgo antecedente Cantidad de riesgo que puede prevenirse FA = la proporción de la incidencia de la enfermedad que puede ser atribuida a una exposición específica (entre los que estuvieron expuestos) RA dividido entre la incidencia en expuestos x 100% En general, todos los individuos, si han estado expuestos o no a un factor de riesgo, tienen alguna posibilidad de desarrollar la enfermedad si no se han tomado medidas preventivas. El RA/FA estima el riesgo extra que tienen los individuos además de este riesgo basal. SE representa gráficamente en la diapositiva 11. Las fórmulas para calcular RA y FA se describen en las diapositivas 11 y 12, respectivamente. Ejemplo: Usando los datos presentados en la diapositiva 8, el riesgo atribuible asociado con tabaquismo es 0.96/1000/año – 0.7/1000/año = 0.89/1000/año. La incidencia de cáncer de pulmón atribuido a tabaquismo es 0.89/1000/año. La proporción de casos de cáncer de pulmón que pudieron ser prevenidos en esta población de fumadores si huubieran dejado de fumar es 0.89/1000/año dividido entre 0.96/1000/año = 92.7%.

11 Riesgo atribuible RA= Riesgo entre los positivos al factor de riesgo
Exceso de riesgo RA= Riesgo Riesgo entre los positivos al factor de riesgo Riesgo entre los negativos al factor de riesgo Factor de riesgo

12 Fracción atribuible - FA = X 100%
Riesgo entre positivos al factor de riesgo Riesgo entre negativos al factor de riesgo - FA = X 100% Riesgo entre positivos al factor de riesgo

13 Diseños principales de estudios epidemiológicos
Caso control (retrospectivo) Cohorte (prospectivo) Transversal (un punto en el tiempo)

14 Estudios retrospectivos/casos-controles
Identifica individuos afectados y no afectados Datos del factor de riesgo se reúnen retrospectivamente Factor de riesgo + Factor de riesgo - Factor de riesgo + Factor de riesgo - Estudios casos y controles o retrospectivos inician identificando individuos quienes tienen y no la enfermedad en investigación. Es importante considerar como estos individuos son identificados para evitar potenciales sesgos de selección. Luego, determinamos cuales individuos estuvieron expuestos a un factor de riesgo en particular, preguntando les si recuerdan la exposición, registrando su historial médico donde la exposición pudo documentarse o usando un biomarcador para medir la exposición. Estos diferentes métodos de documentar exposiciones pueden no ser igualmente seguros. Ejemplo: Un investigador identifica 100 individuos con esclerosis múltiple (EM) (casos) y 100 individuos que no la tienen (controles). Controles con frecuencia están pareados por edad, género y raza para que sean comparables a los casos. 10 de los casos han estado expuestos a una toxina particular durante la infancia. Sólo uno de los controles reportó una exposición similar. La prevalencia de exposición entre casos y controles es 10% y 1%, respectivamente. Debido a que esto es estadísticamente significativo, esta exposición es considerada un factor de riesgo para EM. Enfermedad No Enfermedad Enfermedad No Enfermedad

15 Estudios casos controles/retrospectivos
Ventajas Baratos Relativamente cortos Buenos para desordenes raros Medición de riesgo Razón de momios Riesgo atribuible (si la incidencia es conocida) Desventajas Selección de controles puede ser difícil Puede haber sesgo de evaluación de la exposición No puede establecer causa - efecto

16 Estudios cohorte/prospectivos
Identifica individuos no afectados Datos del factor de riesgo son reunido al inicio Sigue hasta la ocurrencia de enfermedad Factor de riesgo + Factor de riesgo - Factor de riesgo + Factor de riesgo - Un ejemplo de un estudio cohorte o prospectivo es descrito en las notas de la diapositiva 8. Estudios prospectivos son necesarios para establecer las tasas de incidencia y determinar riesgos relativos. Enfermedad No enfermedad Enfermedad No enfermedad

17 Estudios cohorte / prospectivos
Ventajas Establece causa - efecto Buenos cuando la enfermedad es frecuente Evaluación no sesgada del riesgo. Mediciones del riesgo Riesgo absoluto (incidencia) Riesgo relativo Riesgo atribuible Desventajas Caro Dura mucho tiempo Requiere largo seguimiento Criterios pueden cambiar en el tiempo

18 Estudios cohorte y casos - controles
Pasado Presente Futuro ¿Factor de riesgo? ¿Enfermedad? Estudios cohorte Esta diapositiva compara la temporalidad de la colección de datos y evaluación de factores de riesgo y status de la enfermedad en estudios cohorte y casos – controles. ¿Factor de riesgo? ¿Enfermedad? Estudio casos - controles

19 Estudios transversales
Población definida Factor de riesgo + Factor de riesgo - Otro diseño comúnmente utilizado en epidemiología es un estudio transversal. Con este diseño, la evaluación de enfermedad y de factores de riesgo son realizados al mismo tiempo. Esto nos da un “vistazo” de la prevalencia de la enfermedad y potenciales factores de riesgo en una comunidad en un tiempo en particular. Ejemplo: Individuos diagnosticados con diabetes tipo 1 entre 2000 y 2007 fueron reclutados de una clínica ambulatoria. Se examinaron para determinar si tenían retinopatía diabética (RD) y si fumaban. La prevalencia de RD en esta población fue del 40%. La prevalencia de tabaquismo entre aquellos con y sin RD fue del 10 y 12%, respectivamente. Por lo tanto, en esta población, tabaquismo no parece ser una factor de riesgo para RD. No enfermedad Enfermedad No enfermedad Enfermedad Determina presencia de enfermedad y factores de riesgo al mismo tiempo – “snapshot”

20 Estudios transversales
Ventajas Evaluación de enfermedad/ factores de riesgo al mismo tiempo Medidas de riesgo Riesgo absoluto (prevalencia) Razón de momios Riesgo atribuible (si la incidencia es conocida) Desventajas Puede tener evaluación sesgada de la exposición No se puede establecer causa efecto

21 Interpretando resultados del estudio
No hay el estudio “perfecto” Reconocer las limitaciones y las fortalezas de cualquier estudio Criticando la literatura epidemiológica: ¿son comparables en términos de características demográficas u otras? ¿Son representativas de la población? ¿Los métodos de medición son comparables? (e.g., criterios de elegibilidad y clasificación , evaluación del factor de riersgo? ¿Las asociaciones podrían estar sesgadas o confundidas por otros factores que no fueron evaluados? Esta diapositiva describe qué temas deben considerarse cuando criticamos la literatura epidemiológica y determinando cuales estudios nos ofrecerán la evidencia más apropiada para guiar la práctica clínica.

22 Epidemiología genética de la Diabetes Tipo 1
Ejemplo de evaluación de riesgos relativos, absolutos y atribuibles. Esta parte de la presentación se enfoca en mi investigación de la epidemiología genética de la diabetes tipo 1 . Ejemplos de como los riesgos absoluto, relativo y atribuible fueron estimados de mis estudios de casos y controles, se ofrecen. Estos ejemplos no intentan reemplazar las estimaciones de riesgo generados de estudios prospectivos, pero ilustran como los estudios casos controles, los cuales son más comunes que estudios prospectivos, pueden usarse para propósitos clínicos.

23 Diabetes tipo 1 Una de las más frecuentes enfermedades crónicas infantiles Prevalencia ~ 2/1000 en condado Allegheny Incidencia ~ 20/100,000/año en Condado Allegheny Debido a la destrucción autoinmune de células β del páncreas. Etiología permanece desconocida Investigación epidemiológica puede ofrecer pistas 1979 – inicia estudio en EGSP, Pitt. Nuestro equipo ha estado investigando la epidemiología de la DT1 en la Escuela de Graduados en Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh, desde he sido afortunada por ser parte de este equipo desde que iniciamos nuestros estudios.

24 Registros de diabetes tipo 1
Registro del Hospital de Niños de Pittsburgh Todos los casos DT1 vistos en la clínica de diabetes CHP desde 1950 Puede no ser representativo de todos los casos diagnosticados nuevos Registro de Diabetes tipos 1 del Condado Allegheny Todos los nuevos diagnosticados (incidentes) casos de DT1 en el condado de Allegheny desde 1965 Los fundamentos de nuestra investigación son dos registros de DT1. Un registro está basado en la clínica de diabetes CHP e incluye todos los casos vistos en CHP en un año quienes tenían menos de 17 años de edad al momento del diagnóstico. El segundo registro incluye a todos los casos nuevos de diabetes tipo 1 (< de 20 años de edad) en el condado Allegheny, desde La mayoría de los casos fueron diagnosticados en CHP - pero este registro incluye niños diagnosticados en todos los otros hospitales del condado Allegheny. Usamos este registro para determinar la incidencia y caracterizar la epidemiología descriptiva de DT!, ya que no hay sesgos.

25 Incidencia de Diabetes Tipo 1 en el Condado Allegheny, PA
Las siguientes diapositivas ilustran la epidemiología descriptiva de DT1 en el Condado de Allegheny, PA. La incidencia de DT1 es más alata en blancos que en no blancos. No hay diferencia de incidencia en género. El pico de la incidencia es en la pubertad.

26 Incidencia de Diabetes Tipo 1 En Condado de Allegheny, PA
DT1 sigue un patrón estacional – más casos son diagnosticados en el invierno que durante el verano. Esta tendencia ha sido reportada en muchos países.

27 Incidencia de Diabetes Tipo 1 Condado Allegheny, PA
La incidencia de DT1 en el condado de Allegheny, PA ha estado incrementándose desde los 1970’s. El crecimiento más significativo ha sido en masculinos no blancos. De nuevo, este incremento en la incidencia ha sido reportando en todo el mundo.

28 Evidencia para factores de riesgo ambientales
Temporalidad al ataque Aumento en la incidencia en el mundo Emigrantes asumen el riesgo del país que los recibe Factores de riesgo ambientales - Pueden actuar como iniciadores o precipitantes - Virus, nutrición infantil, stress Hay considerable evidencia de que factores de riesgo ambientales contribuyen al desarrollo de DT1.

29 Evidencia para factores de riesgo genéticos
Aumento de riesgo para familiares de primer grado Riesgo para hermanos ~6% Concordancia entre 20 gemelos monocigotos - 50% Fuertemente asociado con genes en el cromosoma 6 nde la región HLA Haplotipos DRBQ-DQB1 Sin embargo, hay mucha evidencia que apoya que los factores genéticos son también importantes.

30 Incidencia de DT1 en el mundo
Uno de los más interesantes hechos de la epidemiología descriptiva de DT1 es las grandes diferencias en la incidencia entre países, con aumento de más de 50 veces en el riesgo para la población Finlandesa comparada con la población Mexicana.

31 Centro Colaborador OMS
Para Monitoreo de Enfermedad, Telecomunicaciones y Epidemiología molecular de Diabetes Mellitus, GSPH, Universidad de Pittsburgh Directores, Drs. Ron LaPorte, Jan Dorman Un centro de investigación ha sido designado como Centro Colaborador debido a nuestra extensa investigación epidemiológica internacional en cuanto a diabetes tipo 1.

32 Proyecto Multinacional de la OMS para Diabetes Mellitus en la infancia (DiaMond)
Reúne información estandarizada sobre: Incidencia (1990 – 2000) Factores de riesgo Mortalidad Evalúa atención y economía en salud de DT1 Establece programas de entrenamiento internacionales Centros Coordinadores: Helsinki y Pittsburgh La base de este trabajo es el Proyecto DiaMOnd de la OMS. DiaMond quiere decir “Diabetes Mondiale” en francés. DiaMond está basada en el desarrollo de registros de incidencia de DT1 en más de 60 países en el mundo. De estos registros, los investigadores han estudiado la incidencia , factores de riesgo y mortalidad asociada con DT1.. Debido a que los registros estuvieron basados en metodología estandarizada, los resultados obtenidos de esas poblaciones son directamente comparables. Otros objetivos del DiaMond son evaluar la economía y atención en salud de DT1 y conducir programas de entrenamiento internacional sobre la epidemiología de la diabetes.

33 Registros de Diabetes tipo 1 - +60 países en 1989
Las estrellas muestran áreas con registro DiaMond de DT1.

34 Qué está causando las diferencias geográficas en la incidencia de DT1
Factores de riesgo ambientales Genes de susceptibilidad Más de 20 genes están asociados con DT1 Región HLA – cromosoma 6 es el más importante Dada las grandes diferencias en la incidencia de DT1, uno se interesa obviamente en intentar determinar qué está causando esos patrones. Sin duda,. Las diferencias ambientales contribuyen a la variación en las tasas de incidencia de DT1. Sin embargo, mi trabajo ha sido investigar la contribución de diferencias genéticas a los patrones geográficos de la incidencia de DT1. No obstante más de 20 genes han sido asociados a DT1, aquellos en la región HLA del cromosoma 6 representan el mayor riesgo.

35 Múltiples genes en el cromosoma 6 de la región son conocidos por aumentar el riesgo de desarrollar DT1. Sin embargo, si sólo puedes seleccionar una molécula para estudiar, será mejor estudiar el antígeno HLA-DQ. Antígenos HLA-DQ son encontrados en la superficie de células involucradas en la respuesta inmune. Ya que DT1 es una enfermedad autoinmune, es probable que el por qué estos antígenos aumentan la susceptibilidad a la enfermedad sea debido a que algunas veces, puedan tener un impacto “negativo” sobre el sistema inmune. The HLA-DQ antigen is comprised of 2 molecules – the β chain and the α chain. These are encoded by the DQB1 and DQA1 genes, respectively. Because everyone has 2 chromosomes, they will have 2 DQA1 alleles and 2 DQB1 alleles. Figura 5. Los productos especificados por los genes DQA1 y DQB1 forman el antígeno DQ

36 Locus HLA-DQ Gene DQA1 Gene DQB1 Para la cadena  Para la cadena 
Cromosoma 1 Cromosoma 2 Gene DQA1 Para la cadena  Gene DQB1 Para la cadena  Los genes DQA1 y DQB1 están demasiado cercanos entre ellos en el cromosoma 6. Por esta razón, ha habido poca recombinación entre estos genes. Esto es comúnmente observado en la región HLA y es conocida como “desequilibrio de acoplamiento”. Por lo tanto, cuando haces el genotipo e identificas sus alelos 2 DQB1 y DQA1, puedes casi siempre determinar cuales alelos DQB1 y DQA1 están en el mismo cromosoma. Esta combinación de alelos DQB1 y DQA1 son conocidos como haplotipos DQ. Haplotipo DQ  determinado por patrones de desequilibrio de acoplamiento

37 Vista lateral de la molécula HLA-DQ
Cadena β Cadena α Es una representación del antígeno HLA-DQ con la cadena alfa y la cadena beta. Juntas, forman un cleft, la cual es el sitio biológicamente activo del antígeno. La mayoría de los alelos DQA1 y DQB1 difieren en la secuencia de DNA, particularmente en la región cleft. Estas diferencias en las secuencias levemente cambian la estructura del cleft y por lo tanto impactan en como funciona inmunologicamente.

38 El antígeno HLA-DQ está en la superficie de un macrófago
El antígeno HLA-DQ está en la superficie de un macrófago. Su trabajo es presentar péptidos “digeridos” a la células T para iniciar la respuesta inmune. Diferentes antígenos DQ tienen diferentes hendiduras y, por lo tanto, pueden presentar sólo ciertos péptidos a las células T o pueden presentarlos de tal manera que puedan impactar la fuerza de la respuesta inmune que es subsecuentemente generada. Así, las diferencias en la secuencia de DNA en los alelos DQA1 y DQB1 impacta la función de la molécula.

39 Subproyecto OMS de Epidemiología molecular DIAMOND
Hipótesis Diferencias geográficas en la incidencia de DT1 refleja variación de la población en la frecuencia de genes de susceptibilidad a DT1 Diseño de casos y controles - internacional Enfoque en genotipos de HLA-DQ La hipótesis probada por Epidemiología Molecular DiaMond de la OMS fue que las diferencias geográficas en la incidencia de DT1 reflejan la variación en la población en las frecuencias de genes de susceptibilidad de DT1. En otras palabras, nuestra hipótesis que una de las razones para que las tasas de DT1 fueran tan altas en Finlandia era debido a que los Finlandeses portaban alelos de susceptibilidad DQA1 y DQB1. Alternativamente, nuestra hipótesis de que las tasas de DT1 en México fueron bajas debido a que las frecuencias de alelos de susceptibilidad DQA1 y DQB1 eran bajas en esa población.

40 Subproyecto OMS de Epidemiología molecular DIAMOND
Esta diapositiva muestra los centros DiaMond que participaron en el proyecto de epidemiología molecular. Cada centro reclutó 1000 casos T1D de su registro de incidencia , así como 100 controles no diabéticos pareados por grupo. Incidencia: Alta Moderada Severa

41 Subproyecto OMS de Epidemiología molecular DIAMOND
Análisis dentro del país Razón de momios Riesgos absolutos Riesgos atribuibles Análisis entre países Frecuencias alelo/haplotipo Dentro de cada país, nuestra emta fue estimar los riesgos absoluto, relativo (razón de momios) y atribuible para DT1 que estuvieron asociados con haplotipos de susceptibilidad DQA1-DQB1.

42 Haplotipos de susceptibilidad para diabetes tipos 1
DRB1- DQA1- DQB1 Etnicidad *0405 -*0301- *0302 W, B, H, C * *0501- *0201 W, B, H, C * *0301- *0201 B * *0301- *0303 J * *0301- *0401 C, J Blancos, negros, hispánicos, chinos, japoneses La nomenclatura usada para definir alelos DQA1 y DQB1 está basada en un sistema numérico. Los diferentes números no tienen significancia biológica – reflejan el órden en el cual los alelos fueron descubiertos. Así, números como *0201 y *0301 fueron descubiertos primeros – y por lo tanto, están entre los alelos DQA1 y DQB1 más comunes.

43 Distribución de genotipos
Casos Controles S = DQA1-DQB1 haplotipos que son más prevalentes en casos vs controles (p < 0.05) para cada grupo étnico separadamente a b 2S c d 1S Esta diapositiva ilustra la tabla que es usada par cálculo de razón de momios. Típicamente, la columna 1 es usada para casos y la 2ª columna usada para los controles. Los renglones se relacionan a la presencia o ausencia de los factores de riesgo. En este caso hay 3 niveles de susceptibilidad genética – la presencia de 0, 1 o 2 haplotipos de susceptibilidad. Esto hace posible estimar el efecto de dosis-respuesta. 0S e f

44 Razón de momios para DT1 RM2S = af / be a b 2S RM1S = cf / de c d 1S
Casos Controles RM2S = af / be a b 2S RM1S = cf / de c d 1S Celdas a y b reflejan el número de casos y controles, respectivamente, que tienen 2 haplotipos de susceptibilidad. Celdas c y d representan el número de casos y controles , respectivamente con 1 haplotipo de susceptibilidad. Celdas e y f representan casos y controles, respectivamente, con 0 haplotipos de susceptibilidad. Ya que estos grupos están en el gruipo de riesgo genético más bajo – nos sirven como grupos basales , los cuales son primero comparados a los grupos 1S, calculando la RM de asociación con la presencia de 1 haplotipo de susceptibilidad. Luego se comparan con el grupo 2S para calcular la razón de momios de asociación con 2 haplotipos de susceptibilidad. Las fórmulas de los cálculos de razones de momios se muestran arriba. RM0S = 1.0 0S e f Basal

45 Razón de momios para DT1 Población 2S 1S Finlandia 51.8* 10.2*
Blancos PA 15.9* 5.6* Negros PA >230* 8.4* Negros AL 14.6* 5.6* México * 3.0* Japón * 5.4* China >75.0* 6.9* El método descrito en la diapositiva 14 fue usado para determinar la razón de momios asociada con haplotipos 2S y 1S en las siete poblaciones listadas. Un “*” es usado para representar significancia estadística (p<0.05). En cada país, hubouna dosis-respuesta significativa – con un nivel de riesgo incrementado con aumento de haplotipos de susceptibilidad. Sin embargo, a través de países hubo considerable variación – particularmente para los grupos 2S. Esto en parte se debió a los tamaños de muestra pequeños. Por ejemplo, en nuestra población negra de PA, no encontramos controles con haplotipos 2S.

46 ¿Cómo estimar la incidencia genotipo-específica de un estudio de casos controles?
Para individuos con genotipos 2S, 1S y 0S Mientras que estimaciones de RR (RM) son de utilidad para determinar la magnitud de un aumento del riesgo, no son particularmente útiles desde una perspectiva clínica. Preferentemente, una tasa de incidencia específica por genotipo, la cual estima el riesgo absoluto, es más fácil para clínicos y pacientes para interpretar debido a que puede expresarse como porcentaje.

47 Incidencia en población total (R)
Es un promedio del riesgo específico por genotipo (R2S, R1S, R0S) Sopesada por la distribución del genotipo (proporción) entre los controles Para hacer esto, necesitamos conocer la incidencia global de la enfermedad en la población general. Debido a que el proyecto DiaMond y el desarrollo de registros estandarizados de incidencia en cada uno de los países, datos de la incidencia de DT1 estuvieron rápidamente disponibles. Para otras enfermedades, los debo referir a la literatura epidemiológica referente a las tasas de incidencia de la población. Como vimos en la diapositiva 11, la tasa de incidencia global en una población es sopesada de las tasas específicas a los subgrupos de esa población que tienen y no el factor de riesgo de interés. En esta situación , tenemos 3 subgrupos – aquellos con haplotipos 2S, 1S y 0S. La tasa de incidencia global de DT1 en una población depende de las tasas de incidencia individuales para los 3 grupos de genotipos y la proporción de la población que representan los 3 subgrupos de genotipos.

48 ? ? ? R = R2S P2S + R1S P1S + R0S P0S R = Incidencia en población P2S, P1S, P0S = Proporciones de genotipo entre controles Por lo tanto, podemos usar la siguiente ecuación para describir la relación entre la incidencia global de DT1 en la población, y los riesgos específicos por genotipo, los cuales son sopesados por las proporciones de los genotipos entre los controles. De acuerdo a la fórmula de arriba, conocemos R, P2S, P1S y P0S. Necesitamos determinar los riesgos específicos por genotipo R2S, R1S y R0S. R2S, R1S, R0S = Incidencia específica por genotipo

49 Razón de momios aproximada a Riesgos Relativos (RR)
RM2S  RR2S = R2S / R0S RM1S  RR1S = R1S / R0S RM0S  RR0S = R0S / R0S Podemos hacer esto debido a que conocemos que RM es una estimación del RR, los cuales son razones de tasas de incidencia. Así, RM2S es un estimado de RR2S, el cual es la razón de R2S / R0S. Las otras RM son también estimados de sus RR correspondientes. Ya que conocemos las RM – podemos usarlos en la ecuación con simples manipulaciones algebraicas.

50 R = R2SP2S + R1SP1S + R0SP0S Puede ser re-escrita como sigue:
= R0S [(R2S/R0S)P2S + (R1S/R0S)P1S + P0S] Substituya RM por RR: = R0S [RM2SP2S + RM1SP1S + P0S] Resuelve R0S Si re-escribimos la fórmula comos e muestra arriba, podemos sustituir las RM por la RR.

51 R = R2SP2S + R1SP1S + R0SP0S RM2S  R2S / R0S
- RM2S y R0S son conocidos, Resuelve R2S RM1S  R1S / R0S - RM1S y R0S son conocidos, Resuelve R1S Luego podemos resolver para los riesgos específicos para los otros dos genotipos (R2S y R1S) como se muestra arriba. Podemos usar la tasa de incidencia acumulada más que la tasa de incidencia anual de DT1 multiplicando la tasa anual por el número de años deseado. En esta situación, queremos conocer el riesgo acumulado de DT1 hasta la edad de 35 años. R fue usada para estimar las tasas de incidencia acumulada hasta la edad de 35 años (R x 35) asi la estimación del riesgo podría ser interpretada como porcentajes

52 Riesgos absolutos de DT1 hasta los 35 años
Población 2S 1S Finlandia 7.1% 2.3% Blancos PA 2.6% 0.9% Negros PA % 1.2% Negros AL 1.7% 0.6% México % 0.1% Japón % 0.1% China % 0.1% Los riesgos específicos por genotipo acumulados para las poblaciones bajo investigación se muestran arriba. Estas estimaciones de riesgos son mucho más fáciles de interpretar clínicamente que riesgos relativos. Por ejemplo, un niño Finlandés con haplotipo 2S tiene una oportunidad de 7.1% de desarrollar DT1 hasta los 35 años. Si tuviera el haplotipo 1S el riesgo sería de 2.3%. Así, aún cuando individuos llevan esos genes de susceptibilidad, su probabilidad actual de desarrollar DT! Es realmente baja.

53 Fracción atribuible para DT1 - Implicaciones para Salud Pública
Población 2S Finlandia 29% Blancos PA 33% Negros PA % Negros AL 31% México 44% Japón 26% China 31% También estimamos las fracciones atribuibles para haplotipos 2S en estas poblaciones. Esto significa que si genes podrían estar alteradosde tal forma que ninguno de los individuos tuviera haplotipos 2S, la incidencia de DT1 en Finlandia, por ejemplo, podría reducirse en un 29%.

54 Riesgo absoluto (incidencia)
No indica si hay una asociación significativa positiva o negativa Puede ser más importante que Razón de Momios, particularmente cuando pueden ser estimados como porcentajes Tiene importantes implicaciones clínicas para individuos y practicantes

55 Información genética para probar diabetes tipo1 - GIFT-D
Desarrollando y evaluando una teoría educativa basada en la web y comunicación de riesgos para familias con DT1 Para ilustrar como usamos estos riesgos específicos para genotipos para investigación clínica, hablaremos del proyecto GIFT-D, el cual fue fundado por el Departamento de Defensa. Pruebas genéticas predictivas para DT1 están siendo realizadas para algunos estudios de la historia natural. Por lo tanto, desarrollamos una teoría de educación basada en la web y programa de comunicación de riesgos para familias con DT1. Nuestro interés fue con la ética de realizar pruebas de HLA en niños sanos quienes tienen un hermano con DT1, dado que la enfermedad no puede prevenirse. Por lo tanto, queremos asegurarnos que las familias estuvieran bien informadas de los riesgos y beneficios de las pruebas genéticas preventivas para DT1.

56 Algoritmo de riesgo T1D Basado en análisis de regresión de investigación epidemiológica genética realizada por nuestro grupo de investigación Edad Historia familiar de T1D Hermanos con genotipo HLA-DQ Similaridad de genotipo con genotipo probando de T1D Traducción de la investigación Desarrollamos un algoritmo de riesgo, el cual consideró la edad del niño, su historia familiar de T1D, su genotipo HLA-DQ y la similaridad de sus genotipos al genotipo de T1D del niño usando datos de un estudio familiar que efectuamos hace algunos años. Este estudio estuvo basado en familias con al menos un nilño con T1D. Sin embargo, los individuos fueron T1D de ~42 años de edad cuando las familias fueron estudiadas. Por lo tanto, cualquier hermano que fuera a desarrollar T1D ya había, probablemente, haber desarrollado la enfermedad, ya que el pico de edad de ataque de T1D es lña pubertad. Por lo tanto, nuestra estimación de riesgo de T1fue tan seguro como fue posible. T1D ~42 yrs

57 Algoritmo de riesgo T1D Un niño de 12 años quien comparte ambos haplotipos DQ con su hermana T1D tienen una posibilidad de ~7% de desarrollar T1D a la edad de 30 años si ninguno de los padres tiene T1D El riesgo aumenta a ~38% si ambos padres tienen T1D Pueden ver que tanto las estimaciones sobre T1D varían, dependiendo de los factores mostrados en la diapositiva anterior.

58 Los exhorto a usar la literatura epidemiológica genética para estimar el riesgo atribuible absoluto y relativo Importante para la práctica de enfermería basada en evidencias en la era post-genoma Los exhorto a que exploren la literatura epidemiológica genética y ayuden a estimar y comunicar a sus pacientes el riesgo genético de desarrollar enfermedad. Esto será cada vez más importante en la práctica de enfermería basada en evidencias en el era pos t- genómica.

59 ¡Gracias!

60 Referencias Dorman JS and Bunker CH. HLA-DQ locus of the Human Leukocyte Antigen Complex and type 1 diabetes: A HuGE review. Epidemiol Rev 2000; 22: Dorman JS, Charron-Prochownik, D, Siminerio L, Ryan C, Poole C, Becker D, Trucco M. Need for Genetic Education for Type 1 Diabetics. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157:

61 Referencias Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical epidemiology: the essentials, Lippincott Williams and Wilkins, 1996. Gordis L. Epidemiology. WB Saunders Co., Philadelphia, 1996.