Colesterol y enfermedad coronaria ¿Dónde estamos? MT Villarroel Sección de Cardiología. Hospital San Jorge Huesca Reunión Sociedad Aragonesa de Cardiología Zaragoza, mayo 2006

Enfermedades Cardiovasculares , primera causa de mortalidad en España 93926 33420 15220 5696 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 90000 100000 Nº de defunciones ECV Cancer Enf Resp. Accidentes de tráfico Diapositiva 2: ENFERMEDADES CARDIOVACULARES: PRIMERA CAUSA DE MORTALIDAD EN ESPAÑA Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte para el conjunto de la población española.1 Los datos más recientes disponibles en España indican que más de 93.000 fallecimientos al año se deben a enfermedades cardivasculares, constituyendo un tercio de todas las defunciones (34,5%).2 De entre todas las muertes cardiovasculares, la enfermedad isquémica del corazón es la más frecuente con 38.788 fallecidos (Distribución por sexos: 57.2% varones y un 42.8% mujeres). 2 En España las ECV constituyen la primera causa de muerte • 93.926 defunciones por ECV (año 2001) • Enfermedad Isquémica del Corazón (57.2% en varones y 42.8% en mujeres) • Tasa bruta de mortalidad de 232 por 100.000 habitantes Tomado de página web del Instituto Nacional de Estadística 2003-2004 http://www.ine.es/prodyser/pubweb/especif/salu0304.pdf y http://www.ine.es/prensa/np313.pdf

La aterosclerosis: un proceso progresivo La aterosclerosis, el proceso que subyace a la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, se desarrolla en tres etapas muy diferentes: ─ Inicio: durante esta fase, los lípidos se depositan en la pared vascular ─ Progresión: durante ella aumenta la inflamación, se forman la placa en la íntima y el casquete fibroso, con lo que se favorece la aparición de ateroma ─ Enfermedad clínica: aparecen complicaciones por la estenosis o la rotura de una placa inestable que culminan con el infarto de miocardio (IM), el ictus o la muerte1. 1. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:365-372. FASE I: inicio FASE II: progresión FASE III: complicaciones Progresión de la enfermedad

Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

Multiple Risk Factor Intervention Colesterol sérico (mg/dL) El colesterol sérico elevado se asocia con un aumento del riesgo de: • CC e IM • Reinfarto • Ictus •Mortalidad por ECV 10 20 30 40 50 <160 160–199 200–239 >240 Tasa de mortalidad por ECV* Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = 350.977) Colesterol sérico (mg/dL) Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arch Intern Med 1992;152:1490-1500

Mortalidad CV a 25 años en el Estudio de 7 paises N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

Coronary Heart Disease Risk by Major Risk Factors 5 Coronary Heart Disease Risk by Major Risk Factors Framingham Study—36-yr Follow-up Elevated Hypertension Diabetes Smoking cholesterol Risk ratio 35-64 yr 1.9** 1.8* 2.0** 2.2** 1.5** 3.7** 1.5** 1.1 65-94 yr 1.2 2.0** 1.6** 1.9** 1.6* 2.1** 1.0 1.2 *p < 0.01; **p < 0.001. Kannel WB. Framingham Heart Study.

Reducción de c-LDL y reducción de eventos coronarios Prevención Secundaria Prevención Primaria CARE-Rx 4S-Rx LIPID-Rx CARE-PL LIPID-PL 4S-PL AFCAPS-Rx AFCAPS-PL WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL 50 70 90 110 130 150 170 190 210 5 10 15 20 25 Colesterol LDL (mg/dL) (%) Eventos Coronarios ? Diapositiva 3: REDUCCIÓN DE C-LDL Y REDUCCIÓN DE EVENTOS CORONARIOS Los 5 mayores estudios sobre estatinas publicados desde 1994 son: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), el estudio CARE, el estudio LIPID, el estudio West of Scotland Coronary Prevention (WOSCOPS) y el AFCAPS/TexCAPS.3 Los estudios 4S, CARE y LIPID fueron estudios de prevención secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular.3 WOSCOPS y AFCAPS/TexCAPS fueron estudios de prevención primaria en pacientes sin enfermedad cardiovascular.3 Se puede observar una relación entre c-LDL y eventos cardiovasculares tanto para los estudios de prevención primara como secundaria, con tendencias separadas para los dos grupos de riesgo.3 Estos estudios aportaron evidencias inequívocas, en cuanto a que el tratamiento con estatinas disminuía significativamente los eventos cardiovasculares en los pacientes tratados.3 Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.

Estudio 4S: Eventos coronarios y riesgo cardiovascular residual 25 22,6 30% 20 15,9 15 Porcentaje con EC 10 70% 5 Diapositiva 4: ESTUDIO 4S: EVENTOS CORONARIOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR RESIDUAL El primer gran estudio con estatinas, que proporcionó evidencias, demostrando que bajar los niveles de colesterol redundaba en un beneficio clínico para el paciente, fue sin duda el estudio 4S. No obstante a pesar de este beneficio clínico con estatinas, este y otros grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.4 placebo simvastatina “A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.” EC: Eventos Coronarios Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol.2004;27(Suppl III):III-12-III-15.

Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

Estudio HPS: Reducción del Riesgo Vascular según el c-LDL basal 20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años Placebo (n=10.267) Estatina (n=10.269) C-LDL basal (mg/dL) 358 (21,0%) 282 (16,4%) < 100 871 (24,7%) 668 (18,9%) 100–129 2585 (25,2%) 2033 (19,8%) Todos los Ptes 1356 (26,9%) 1083 (21,6%)  130 Estatina Mejor 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Riesgo Relativo (IC 95%) 0,76 (0,72–0,81) P < 0,0001 Estatina Peor Diapositiva 6: ESTUDIO HPS: REDUCCIÓN DEL RIESGO VASCULAR SEGÚN EL C-LDL BASAL Una de las principales conclusiones a las que llega el estudio HPS, es que la reducción proporcional del riesgo de eventos vasculares mayores con el tratamiento con simvastatina, no se vío influenciada por los niveles de colesterol LDL basales (antes del inicio del tratamiento). Se observaron reducciones similares del riesgo (de alrededor de un 24%), tanto en los pacientes con los niveles más elevados de c-LDL, como en los pacientes que tenían niveles más bajos.5 Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22.

PROVE-IT 4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus Niveles medios c-LDL al final del estudio 95 mg/dL (79, 113) 62mg/dL (50, 79) 120 Colesterol LDL (mg/dL) 100 80 60 40 20 Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final Tiempo de visita 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina Diapositiva 10: PROVE-IT: NIVELES MEDIOS DE C-LDL DURANTE EL ESTUDIO En el momento de la aleatorización, una media de 7 días posterior al evento coronario agudo, los niveles medios de colesterol LDL eran de 106 mg/dL antes de inicio del tratamiento en cada grupo.7 Los niveles de colesterol a los que llegaron los pacientes asignados a la terapia hipolipemiante estándar fueron de 95 mg/dL y de 62 mg/dL para los pacientes que recibieron la terapia intensiva. 7 Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

PROVE-IT 16% Reducciones intensivas del c-LDL 30 25 20 15 10 5 16% 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina Muerte o Evento Cardiovascular Mayor (%) P=0,005 Diapositiva 11: PROVE-IT: REDUCCIÓN DEL 16% EN EL ENDPOINT PRIMARIO La diferencia en los niveles de c-LDL al final del estudio se tradujo en que una terapia más intensiva resulta en un menor riesgo de muerte por cualquier causa o por eventos coronarios mayores, en comparación con una terapia moderada, reduciendo ese riesgo en un 16%. Esto sugiere que el beneficio es atribuible a esa diferencia en la reducción de los niveles de c-LDL.7 Por tanto, se demostró que mayores reducciones del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico para el paciente.7 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Meses de seguimiento Reducciones intensivas del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

TNT 160 100 20 80 120 140 Atorvastatina 10 mg Meses Screening Final 60 10,003 patientes con cardiopatía isquémica estable, aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos: Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR, ictus), seguimiento 4.9 años. 160 100 20 80 120 140 Atorvastatina 10 mg Meses Screening Final 60 48 36 24 3 LDL-C (mg/dL) 40 12 Atorvastatina 80 mg LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

TNT Trial: Resultados Objetivo primario: Muerte CV, IAM no fatal , PCR o ictus , seguimiento medio 4,9 años Hazard Ratio [HR]=0.78 p<0.001 22% LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

Reduccion de c-LDL y reducción de eventos coronarios a la luz de nuevos estudios 30 4S-P Y=0.1629x – 4.6776 2 R = 0.9029 25 P< 0.0001 HPS-P LIPID-P 4S-S 20 CARE-P HPS-S Eventos de EC (%) 15 LIPID-S PROVE-IT-PR CARE-S 10 PROVE-IT-AT TNT (10 mg atorvastatin) Diapositiva 13: REDUCCIÓN DE C-LDL Y REDUCCIÓN DE EVENTOS CORONARIOS A LA LUZ DE NUEVOS ESTUDIOS A la luz de estos nuevos estudios publicados recientemente (posterior a la publicación de las guias americanas del NCEP ATP III 2001) tanto con el estudio PROVE-IT como con el estudio HPS, podemos concluir que la tasa de eventos coronarios en prevención secundaria fue directamente proporcional a las concentraciones de colesterol LDL.8 Incluso se podría predecir que para prevención secundaria la tasa de eventos coronarios se aproxima a cero para unas concentraciones de c-LDL de 30 mg/dL.9 TNT (80 mg atorvastatin) 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterol LDL (mg/dL) O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(11):2142-6.

REVERSAL Trial LDL at follow-up p<0.001 Ensayo clínico aleatorizado 654 pacientes con indicación clínica de coronariografía. Colesterol LDL ≥125 mg/dL (3,2 mmol/L) pero ≤210 mg/dL (5,4 mmol/L) Comparación de los efectos de atorvastatina, 80 mg/día, con pravastatina, 40 mg/día, durante 18 meses Uso de la ecografía intravascular para medir la progresión de la aterosclerosis mg/dL JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

Cambio % de obstrucción REVERSAL Trial Cambio en volumen de ateroma p=0.02 Cambio % de obstrucción p=0.0002 Punto de corte para reversión de placa , descenso 50% del LDL JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

JAMA 2006;295:1556-1565. JAMA. 2006;295:1556-1565.

Lipid Values and Percent Change (n=349) * Time-weighted average † From least square mean

Baseline IVUS Exam Follow-up 24 months rosuvastatin Atheroma Area 10.16 mm2 Lumen Area 6.16 mm2 5.81 mm2 5.96 mm2

Recent Coronary IVUS Progression Trials Relationship between LDL-C and Progression Rate 1.8 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin 1.2 Median Change In Percent Atheroma Volume (%) ACTIVATE placebo 0.6 REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo r2= 0.95 p<0.001 -0.6 ASTEROID rosuvastatin -1.2 50 60 70 80 90 100 110 120 Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)

Riesgo Relativo para EC Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Enfermedad Coronaria (EC) 1.0 1.3 1.7 2.2 2.9 3.7 40 70 100 130 160 190 Colesterol LDL (mg/dL) Riesgo Relativo para EC (Escala Logarítmica) –30 mg/dL –30% riesgo EC Diapositiva 16: RELACIÓN ENTRE EL C-LDL Y RIESGO RELATIVO PARA ENFERMEDAD CORONARIA Dicho de otro modo, la relación entre los niveles de c-LDL y el riesgo relativo para enfermedad coronaria, en escala logarítmica, es consistente entre muchos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos realizados con terapia hipolipemiante. Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente en un 30%. Claramente se puede ver cómo el riesgo relativo es de 1 para concentraciones de c-LDL = 40 mg/dl.8 Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un 30%. Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Ictus 3.7 2.9 –20% riesgo ictus 2.2 Riesgo Relativo para ictus (Escala Logarítmica) -39 mg/dL 1.7 1.3 Diapositiva 16: RELACIÓN ENTRE EL C-LDL Y RIESGO RELATIVO PARA ENFERMEDAD CORONARIA Dicho de otro modo, la relación entre los niveles de c-LDL y el riesgo relativo para enfermedad coronaria, en escala logarítmica, es consistente entre muchos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos realizados con terapia hipolipemiante. Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente en un 30%. Claramente se puede ver cómo el riesgo relativo es de 1 para concentraciones de c-LDL = 40 mg/dl.8 1.0 40 70 100 130 160 190 Colesterol LDL (mg/dL) Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para ictus disminuye un 20%.

Concentraciones de Colesterol Total en diversas especies SERES HUMANOS CAZADORES RECOLECTORES Hazda Esquimales Ikung Pigmeos San Babuino Mono aullador Mono de noche PRIMATES SALVAJES MAMÍFEROS SALVAJES Caballo Jabalí Pécari Rinoceronte negro Elefante africano Diapositiva 17: CONCENTRACIONES DE COLESTEROL TOTAL EN DIVERSAS ESPECIES El valor medio de la concentración de colesterol total en los adultos norteamericanos es en la actualidad de 208 mg/dL (que corresponde a unas LDL de aproximadamente 130 mg/dL). En este caso, el valor medio no es el valor normal, puesto que la aterosclerosis se da en hasta un 40% a 50% de las mujeres y de los varones al llegar a los 50 años. La aterosclerosis es endémica en nuestra población debido en parte a que la concentración de LDL del individuo medio es aproximadamente el doble del valor fisiológico normal. Vivimos en un mundo muy distinto de aquél al que estamos genéticamente adaptados. Hoy en día, las concentraciones de LDL de los recién nacidos sanos son del orden de 30 a 70 mg/dL.9 Aunque una concentración de LDL de 50 a 70 mg/dL parezca excesivamente baja según los estándares norteamericanos modernos, éste es precisamente el margen de valores normal, para los individuos que siguen el estilo de vida y el tipo de alimentación para el que están genéticamente adaptados.9 SERES HUMANOS MODERNOS Norteamericano adulto 50 70 80 110 130 150 170 190 210 Colesterol total medio (mg/dL) Las cifras de C-Total en cazadores-recolectores, primates salvajes y mamíferos salvajes, oscilan generalmente entre 70 y 140 mg/dL, que corresponde a concentraciones de c-LDL de aproximadamente 35 a 70 mg/dL Tomado de O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL. Lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology 2004;43(11):2142-6.

Actualización de las Guías NCEP ATP III NCEP Report ORIGINAL ARTICLE Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Scott M. Grundy; James I. Cleerman; C. Noel Bairey Merz; H. Bryan Brewer, Jr.; Luther T. Clark; Donal B. Humminghake; Richard C. Pastenak; Disney C. Smith, Jr.; Neil J. Stone; for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Publicadas en Circulation Julio 13, 2004 Objetivo: Revisión de los resultados de los nuevos estudios clínicos para evaluar sus implicaciones en el manejo del colesterol en relación al ATP III - Nuevos Estudios confirman los beneficios: HPS, PROVE-IT, ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT y PROSPER Diapositiva 14: ACTUALIZACIÓN DE LAS GUÍAS NCEP ATP III En el mes de julio de este año 2004, se ha publicado una actualización a las recientes guías norteamericanas del NCE ATP III del 2001. Desde la publicación del ATP III, 5 grandes estudios de endpoints clínicos han sido publicados: Heart Protection Study (HPS), The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection –Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE-IT), Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Trial (ALLHAT-LLT) y el Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER).8 El objetivo de esta actualización es revisar los resultados de estos recientes estudios clínicos no incluidos anteriormente y evaluar sus implicaciones en el manejo del colesterol. 8 Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Actualización de las Guías NCEP ATP III Aportaciones de la guía ATP III explícitamente estableció como objetivo terapéutico mínimo C-LDL< 100 mg/dL En términos de riesgo absoluto, parece preferible niveles de c-LDL de 70 mg/dL para pacientes de alto riesgo Confirman la inclusión de los pacientes diabéticos en la categoría de alto riesgo y el beneficio de la terapia hipolipemiante en pacientes ancianos Diapositiva 18: ACTUALIZACIÓN DE LAS GUÍAS NCEP ATP III El objetivo terapéutico de c-LDL menor de 100 mg/dL fue establecido explícitamente por el ATP III para indicar que el nivel de 100 es el objetivo terapéutico mínimo.8 Tanto HPS como PROVE-IT sugieren que se puede obtener un beneficio adicional, reduciendo los niveles de c-LDL a valores muy inferiores a 100 mg/dL. Por tanto se considera explícitamente en esta actualización que, en términos de riesgo absoluto, parecen preferibles niveles de c-LDL de 70 mg/dl para pacientes de alto riesgo comparado con niveles de 100 mg/dL.8 Asimismo se confirma la inclusión de pacientes diabéticos en la categoría de alto riesgo, como se había mencionado en las guías de 2001 y confirma a su vez el beneficio de la terapia hipolipemiante en los pacientes ancianos.8 En cuanto a las personas de alto riesgo, recomienda niveles de c-LDL de 100 mg/dL, pero cuando el riesgo es muy alto, un objetivo de c-LDL < 70 mg/dL puede ser una opción terapéutica. Esta opción terapéutica también se extiende a aquellos pacientes que ya tienen niveles de c-LDL< 100 mg/dL.8 Identifica un subgrupo de pacientes de muy alto riesgo en los que se establece un objetivo de c-LDL< 70 mg/dL como opción terapéutica. Esta opción terapéutica tambien se extiende a aquellos pacientes que ya tienen niveles de c-LDL< 100 mg/dL Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Actualización de las Guías NCEP ATP III Pacientes de MUY ALTO RIESGO: c-LDL recomendado: < 70 mg/dL Enfermedad Cardiovascular establecida Diabéticos y además Fumadores Pobre control TA Ó Diapositiva 19: ACTUALIZACIONES DE LAS GUÍAS NCEP ATP III Los factores a favor de la decisión de reducir los niveles de c-LDL por debajo de 70 mg/dL, son aquellos que sitúan al paciente como un paciente de muy alto riesgo. Entre estos factores se encuentra la Enfermedad Cardiovascular establecida y además múltiples factores de riesgo como la diabetes, factores de riesgo graves y mal controlados (especialmente consumo de tabaco), múltiples factores de riesgo del Síndrome Metabólico (TG>200 mg/dL, c - no HDL > 130 mg/dL, c-HDL< 40 mg/dL) y, basados en el estudio PROVE-IT, pacientes con Sindrome Coronario Agudo.8 Ó Síndrome Metabólico TG>200mg/dL, c-HDL< 40 mg/dL Ó Síndrome Coronario Agudo Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Cambios en objetivos de c-LDL e Inicio de Terapia Hipolipemiante Categoria de Riesgo Publicación Objetivo de c-LDL (mg/dL) Nivel de c-LDL en el cual considerar terapia hipolipemiante (mg/dL) EC* o Riesgo Coronario Equivalente (riesgo a 10 años > 20%) ATP III <100 130 (100–129: medicación opcional) Actualización <100 (Objetivo Opcional: <70) 100: iniciar medicación simultánea con MEV** (< 100 mg/dL: considerar medicación) 2+ Factores de Riesgo (riesgo a 10 años  20%) ATP III <130 Riesgo a 10-años 10–20%: 130 Riesgo a 10-años <10%: 160 Actualización <130 Objetivo Opcional <100 para el grupo de riesgo 10 – 20% Riesgo a 10-años 10–20%: 130: iniciar mediacción simultanea con MEV* 100—129 : considerar medicación Diapositiva 20: CAMBIOS EN OBJETIVOS DE C-LDL E INICIO DE TERAPIA HIPOLIPEMIANTE Investigadores del NCEP del Comite Coordinador revisaron los datos de estudios recientes que proporcionan un uso racional en cuanto a la reducción de los niveles de c-LDL. Las modificaciones a las recomendaciones del ATP III han sido propuestas en base a esta revisión.8 En pacientes con EC o Riesgo equivalente de EC (riesgo >20% a 10 años), y se propone un objetivo opcional de c-LDL <70 mg/dL (1.8 mmol/L), especialmente en aquellos pacientes con Enfermedad Coronaria y además diabetes, deficiente control de factores de riesgo (es decir, consumo de tabaco), multiples factores de riesgo para Síndrome Metabolico (triglicéridos  200 mg/dL [2.6 mmol/L], c – no HDL  130mg/dL [3.4 mmol/L] con c-HDL <40 mg/dL (1.0 mmol/L)]),y Síndrome Coronario Agudo.8 Para pacientes con riesgo moderado (2 o más factores de riesgo y riesgo de 10% a 20% a 10 años y c-LDL 130 mg/dL, nuevo objetivo opcional de c-LDL es <100 mg/dL (2.5 mmol/L); En aquellos pacientes con niveles basales de c-LDL de 100 a 129 mg/dl o con modificaciones del estilo de vida se deberá considerar iniciar el tratamiento hipolipemiante. 8 Riesgo a 10-años <10%: >160 : considerar medicación 0–1 Factores de Riesgo No Cambios ATP III <160 190 (160–189: terapia hipolipemiante optional) Actualización No Cambios No Cambios * EC: Enfermedad coronaria. **MEV: Modificación Estilos de Vida Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239. Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the Nacional Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.

EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS Objetivos de c-LDL cada vez más retadores • Centradas en exclusiva en la reducción de c-LDL • Basadas principalmente en el tratamiento con resinas y niacina • Estatinas y fibratos, no se consideran de primera elección NCEP ATP I 1988 • La evaluación del riesgo orienta el tratamiento • Reducción del objetivo de c-LDL en la CC ( 100 mg/dl) • Inclusión de las estatinas como los “farmacos principales”; fibratos sólo en caso de hiperlipemia mixta NCEP ATP II 1993 • Disminución del umbral de c-LDL para iniciar tratamiento en pacientes de alto riesgo • Reducción de c-LDL a  100 mg/dl en pacientes con equivalentes de CC • La mejora de las cifras de C-HDL y triglicéridos figuran como objetivos de tratamiento NCEP ATP III 2001 NCEP ATP III 2004 ACTUALIZACION Pacientes de muy alto riesgo de CC reducción de c-LDL < 70 mg/dl Pacientes de alto riesgo con niveles de c-LDL próximos a 100 mg/dl se recomienda reducciones del 30 a 40% Intensificar tratamiento. Incluye Ezetimiba como opción en asociación Diapositiva 21: EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS. OBJETIVOS DE C-LDL CADA VEZ MÁS RETADORES Las recomendaciones iniciales del NCEP (ATP I) establecieron una estrategia para la prevención primaria de la cardiopatía coronaria (CC) en pacientes con LDL elevado (> 160 mg/dL) o en el límite alto (130-160 mg/dL) y varios factores de riesgo de CC.10 Las directrices revisadas de 1993 (ATP II) añadieron un tratamiento intensivo de c-LDL en pacientes con CC demostrada, para alcanzar un nivel inferior a 100 mg/dL.11 Las actuales directrices del NCEP (ATP III) siguen recomendando una reducción intensiva de colesterol en pacientes con CC, aunque también se centran en la prevención primaria, ampliando la variedad de anomalías metabólicas que deben considerarse en los pacientes con hipercolesterolemia.12 Las guías siguen evolucionando: la última actualización de las guías del NCEP ATP III (julio 2004) indica que en términos de riesgo absoluto, parecen preferibles niveles de c-LDL de 70 mg/dL para pacientes de alto riesgo comparado con el nivel de 100 mg/dL.8 Cuando la terapia hipolipemiante es empleada en pacientes de alto riesgo o moderado se recomienda que al menos se consigan reducciones de c-LDL entre el 30 y 40%.8 Monoterapia a dosis baja o moderada Estatina a dosis alta, aumento del tratamiento combinado Estatina: dosis moderada o alta CC = Cardiopatía coronaria Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-3023; National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 1988;148:36-69; Sudhop T. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2002;62(16):2333 -47 Leitersdorf E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17-E23, Grundy S, Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Circulation 2004; 110: 227-2397

El mundo real

% de pacientes en tratamiento hipolipemiante AL ALTA Estudio PREVESE II: prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica (2.054 pacientes en 74 hospitales españoles) % de pacientes en tratamiento hipolipemiante AL ALTA 80% 60% 30,5% 40% 6,7% 20% Diapositiva 14: ESTUDIO PREVESE II: PREVENCIÓN SECUNDARIA EN PACIENTES CON CARDIOPATÍA ISQUÉMICA (2.054 PACIENTES EN 74 HOSPITALES ESPAÑOLES) En el primer estudio PREVESE se incluyeron 1242 pacientes de 39 hospitales. Se llevó a cabo en dos fases: la basal para conocer las medidas de prevención secundaria recomendadas en nuestro país a los pacientes que son dados de alta tras un infarto de miocardio y la de control a los 6 meses para conocer su cumplimiento.14 Entre el tratamiento indicado al alta llamaba la atención la anormalmente escasa prescripción de fármacos hipolipemiantes: 6,7% (sobre todo teniendo en cuenta que casi la mitad de los enfermos antes del alta sobrepasaba los 200 mg/dl de colesterol total y 9 de cada 10 los 100 mg/dl de c-LDL).14 En el estudio PREVESE II el objetivo era constatar la situación 4 años después del primero. Se incluyeron 2054 pacientes de 74 hospitales españoles.14 Aún tratándose de prevención secundaria en pacientes coronarios, el porcentaje de pacientes en tratamiento hipolipemiante al alta sólo alcanzó el 30,5%.14 0% PREVESE 1994 PREVESE 1998 Velasco JA, et al. Nuevos datos sobre la prevención secundaria del infarto de miocardio en España. Resultados del estudio PREVESE II. Rev. Esp. Cardiología2002; 55(8):801-9.

% de pacientes en cifras objetivo ENF. CORONARIA Y EQUIVALENTES Pacientes dislipémicos y objetivos terapéuticos: Estudio REALITY % de pacientes en cifras objetivo (c-LDL < 100 mg/dL) • 619 pacientes (419 AP y 200 UL ) • 46% eran pacientes con ECV o equivalente. • 90% estatinas, 9% fibratos. 40% 26% 20% 20% Diapositiva 10: PACIENTES DISLIPÉMICOS Y OBJETIVOS TERAPÉUTICOS: ESTUDIO REALITY De los 619 pacientes evaluados, sólo el 13% de los pacientes alcanzó el objetivo de c-LDL con el tratamiento hipolipemiante inicial, y un 13% adicional lo alcanzó tras modificar el tratamiento inicial, para lograr un total del 26% de pacientes que alcanzó el objetivo de c-LDL. Sin embargo los pacientes con Enfermedad Cardiovascular (coronaria y equivalentes) tienen menos probabilidad de alcanzar el objetivo en c-LDL, tan sólo el 20%. 10 0% ENF. CORONARIA Y EQUIVALENTES TOTAL El porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de c-LDL baja al 20% en el grupo de pacientes con ECV y equivalente ECV = Enfermedad Cardiovascular García Ruiz FJ et al. Current lipid management and low cholesterol goal attainment in common daily practice in Spain: The REALITY Study; Pharmacoeconomics 2004: 22 (Suppl 3):1-14

Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

Biosintesis colesterol libre LUZ INTESTINAL TRACTO BILIAR Formación de placa Bilis Resinas X EC Sintesis X Colesterol libre Remanentes DIETA Estatinas Borde en cepillo CIRCULACION SANGUINEA Colesterol ENTEROCITO Diapositiva 18: EZETIMIBA INHIBE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL EN UN NUEVO PUNTO Ezetimiba inhibe la absorción de colesterol en un nuevo punto con un mecanismo de acción único y diferente. Al contrario que las resinas y estanoles/esteroles vegetales inhibe la absorción de colesterol de manera selectiva: 1) No inhibe la absorción de ácidos biliares, triglicéridos ni vitaminas liposolubles. 2) Baja capacidad de interacción farmacocinética al no ser sustrato del citocromo P450.18 Recientemente ha sido identificada una nueva proteina lozalizada en los enterocitos de yeyuno: NPC1L1 necesria para la absorción intestinal de colesterol y posible diana terapéutica para el tratamiento de la hipercolesterolemia.19 Las concentraciones plasmáticas de colesterol se mantienen mediante la biosíntesis hepática y mediante la absorción de colesterol alimentario y biliar. La modificación de cualquiera de ellos afectará a la concentración plasmática de colesterol. 17 Las estatinas son fármacos ampliamente utilizados en la práctica clínica para reducir las concentraciones de colesterol. Otra opción para el tratamiento hipocolesterolemiante consiste en bloquear la captación de colesterol del intestino con un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol como ezetimiba. Dada la complementariedad de estos fármacos por sus acciones sobre el metabolismo del colesterol, es de esperar que este enfoque proporcione reducciones de las concentraciones de c-LDL superiores a las de cada fármaco por separado.17 Los datos de estudios preclínicos y clínicos respaldan claramente el concepto de que los quilomicrones remanentes pueden influir extraordinariamente en el riesgo de aterosclerosis y enfermedad coronaria. La inhibición selectiva de la captación de colesterol con ezetimiba puede reducir el contenido de éster de colesterol de los quilomicrones y sus remanentes y por consiguiente puede reducirse la formación de la placa en la pared arterial.17 Biosintesis colesterol libre Colesterol libre Ester de Colesterol (EC) Esteroles/ Estanoles EC Micelas X ACAT NPC1L1 Quilomicrones LINFA Ezetimiba Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.

Jenkins DJ et al. Metabolism 2001; 50:494-503

American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 83, No. 3, 582-591, March 2006 Assessment of the longer-term effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods in hypercholesterolemia1,2,3 David JA Jenkins, Cyril WC Kendall, Dorothea A Faulkner, Tri Nguyen, Thomas Kemp, Augustine Marchie, Julia MW Wong, Russell de Souza, Azadeh Emam, Edward Vidgen, Elke A Trautwein, Karen G Lapsley, Candice Holmes, Robert G Josse, Lawrence A Leiter, Philip W Connelly and William Singer Background: Cholesterol-lowering foods may be more effective when consumed as combinations rather than as single foods. Objectives: Our aims were to determine the effectiveness of consuming a combination of cholesterol-lowering foods (dietary portfolio) under real-world conditions and to compare these results with published data from the same participants who had undergone 4-wk metabolic studies to compare the same dietary portfolio with the effects of a statin. Design: For 12 mo, 66 hyperlipidemic participants were prescribed diets high in plant sterols (1.0 g/1000 kcal), soy protein (22.5 g/1000 kcal), viscous fibers (10 g/1000 kcal), and almonds (23 g/1000 kcal). Fifty-five participants completed the 1-y study. The 1-y data were also compared with published results on 29 of the participants who had also undergone separate 1-mo metabolic trials of a diet and a statin. Results: At 3 mo and 1 y, mean (±SE) LDL-cholesterol reductions appeared stable at 14.0 ± 1.6% (P < 0.001) and 12.8 ± 2.0% (P < 0.001), respectively (n = 66). These reductions were less than those observed after the 1-mo metabolic diet and statin trials. Nevertheless, 31.8% of the participants (n = 21 of 66) had LDL-cholesterol reductions of >20% at 1 y ( ± SE: –29.7 ± 1.6%). The LDL-cholesterol reductions in this group were not significantly different from those seen after their respective metabolically controlled portfolio or statin treatments. A correlation was found between total dietary adherence and LDL-cholesterol change (r = –0.42, P < 0.001). Only 2 of the 26 participants with <55% compliance achieved LDL-cholesterol reductions >20% at 1 y. Conclusions: More than 30% of motivated participants who ate the dietary portfolio of cholesterol-lowering foods under real-world conditions were able to lower LDL-cholesterol concentrations >20%, which was not significantly different from their response to a first-generation statin taken under metabolically controlled conditions.

400 ptes post IAM SS 46 meses Dieta “NCP” vs Mediterranea+ supp Ac linolenico 72% muerte+IAM (RR 0,28) No DS en LDL col, sí en ω-3

Esteroles vegetales > afinidad micelas (compiten colesterol) Descenso LDL 5-15% No efecto HDL y TG Efecto adicional a fármacos No altera niveles Vit liposolubles Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2000;320(7238):861-4. Plat J, Kerckhoffs DA, Mensink RP. Therapeutic potential of plant sterols and stanols. Curr.Opin.Lipidol. 2000;11(6):571-6.

Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

                                                          The Lancet 2005; 366:1267-1278 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators El tratamiento con estatinas puede reducir, con seguridad, la incidencia a 5 años de complicaciones coronarias mayores, revascularización coronaria e ictus, aproximadamente un 20% por cada mmol/L de reducción del LDL-C, independientemente del perfil lipídico inicial

-23% -17% Efectos en mortalidad y complicaciones cardiovasculatres mayores por cada mmol/L de reducción en LDL colesterol The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators

Relacion entre la reducción proporcional en incidencia de complicaciones CV y reducción absoluta de LDL –col a 1 año The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators

Efectos proporcionales en las complicaciones coronarias mayores por cada mmol/L de LDL-Col reducido, por factores pronósticos basales The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators

Beneficios absolutos a 5 años por mmol/L de reducción del LDL-C en pacientes con y sin cardiopatía isquémica previa The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators

Uso Estatinas Inferior al recomendado por Miedo LDL bajo “No hay prisa” en descender LDL Con estar cerca del objetivo “vale” Seguridad Respuesta individual Estrategia a seguir ¿Iniciar a dosis bajas y titulación al alza? ¿Iniciar a dosis altas y titular ala baja? A veces no es suficiente

Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein Volume 354:1264-1272 March 23, 2006 Number 12 Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease Jonathan C. Cohen, Ph.D., Eric Boerwinkle, Ph.D., Thomas H. Mosley, Jr., Ph.D., and Helen H. Hobbs, M.D.   ABSTRACT Background A low plasma level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is associated with reduced risk of coronary heart disease (CHD), but the effect of lifelong reductions in plasma LDL cholesterol is not known. We examined the effect of DNA-sequence variations that reduce plasma levels of LDL cholesterol on the incidence of coronary events in a large population. Methods We compared the incidence of CHD (myocardial infarction, fatal CHD, or coronary revascularization) over a 15-year interval in the Atherosclerosis Risk in Communities study according to the presence or absence of sequence variants in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease gene (PCSK9) that are associated with reduced plasma levels of LDL cholesterol. Results Of the 3363 black subjects examined, 2.6 percent had nonsense mutations in PCSK9; these mutations were associated with a 28 percent reduction in mean LDL cholesterol and an 88 percent reduction in the risk of CHD (P=0.008 for the reduction; hazard ratio, 0.11; 95 percent confidence interval, 0.02 to 0.81; P=0.03). Of the 9524 white subjects examined, 3.2 percent had a sequence variation in PCSK9 that was associated with a 15 percent reduction in LDL cholesterol and a 47 percent reduction in the risk of CHD (hazard ratio, 0.50; 95 percent confidence interval, 0.32 to 0.79; P=0.003). Conclusions These data indicate that moderate lifelong reduction in the plasma level of LDL cholesterol is associated with a substantial reduction in the incidence of coronary events, even in populations with a high prevalence of non–lipid-related cardiovascular risk factors. Science 24 March 2006: Vol. 311. no. 5768, pp. 1721 - 1723 Lowering LDL--Not Only How Low, But How Long? Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein

¿Cuándo empezar? Menálisis 20 ensayos (JAMA 2006) no demuestra beneficio el inicio en primeros 14 días tras SCA. (Ensayos con dosis bajas) PROVE-IT: Beneficio desde el 10ª día (dosis alta) JAMA. 2006 May 3;295(17):2046-56. Prove-It. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

TNT Rabdomiolisis (exceso a 5 años: 0·01%)(NS) Control en asociaciones farmacológicas, altas dosis, pacientes sensibles (IR) En el 50% pacientes puede reintroducirse la estatina con seguridad The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators N Engl J Med. 2005;352. LaRosa JC et al. TNT

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Fibratos Aumentan lipolisis periférica y disminuyen síntesis hepática de TG. Actividad PPARα y antiinflamatoria LDL 10-25%, TG 25-50%, HDL 15-25%(si TG altos) Especialmente útiles: HDL baja, hiperlipemia combinada, síndrome metabólico, DM Importante interferencia con Anticoagulantes orales Utiles en asociación con estatinas Sobre todo si HDL baja (ATPIII) Ayuda conseguir objetivos Aumenta riesgo miopatía con: Dosis altas de estatinas ( <eliminación) IRC (Cr>2mg/dl) Asociación otros fármacos (antifúngicos, eritromicina , ciclosporina A…..) >70 años Gemfibrozilo

Trials of Fibrates: Effects on Cardiac Events 42% Rx Placebo 22% 22.3 21.7*** 9% 17.3 15 66% 13.6 13 % CHD Death/Nonfatal MI 34% 8.0 4.1*** 2.7 2.7 HHS HHS (Post Hoc)* BIP BIP (Post Hoc)** VA-HIT Trials of fibrates: effects on cardiac events Few clinical trials have tested the impact of one of the fibrates on CHD risk. In the primary-prevention Helsinki Heart Study, men with combined hyperlipidemia had a 34% reduction in CHD death or nonfatal myocardial infarction; the subgroup with TG >200 and HDL-C <42 mg/dL enjoyed most of this effect, posting a 66% reduction in events. The recently reported secondary-prevention study, the Veterans Affairs HDL Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT), reported a 22% CHD event reduction as well as a significant reduction in strokes, with no change in LDL-C levels, a 6% HDL-C increase, and a 33% triglyceride decrease with gemfibrozil. In the secondary-prevention Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study, conducted in patients with normal triglyceride and elevated LDL-C, there was no benefit demonstrated on the combined primary endpoint of fatal or nonfatal myocardial infarction and sudden death. However, in a post hoc analysis, a significant reduction was shown in the subgroup that had an elevated triglyceride and low HDL-C level. None of these trials showed a reduction in all-cause mortality, a concerning feature of fibrate trials. References: Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, Huttunen JK, Kaitaniemi P, Koskinen P, Manninen V, Mäenpää H, Mälkönen M, Mänttäri M, Norola S, Pasternack A, Pikkarainen J, Romo M, Sjöblom T, Nikkilä EA. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, Huttunen JK, Mänttäri M, Heinonen OP, Frick MH. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study: implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J, for the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-418. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000;102:21-27. Deaths 2.2 2.1 10.4 9.9 15.7 17.4 PRIMARY PREVENTION SECONDARY PREVENTION * Post hoc analysis of subgroup with TG >200 mg/dL and HDL-C <42 mg/dL. ** Post hoc analysis of subgroup with TG 200 mg/dL and HDL-C <35 mg/dL. *** Difference between placebo and Rx for primary endpoint was statistically significant (p < 0.05). Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. | Manninen V et al. Circulation 1992;85:37-45. | BIP Study Group. Circulation 2000;102:21-27. | Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.

Circulation 2006;113:1556-1563 Low-Density Lipoprotein and High-Density Lipoprotein Particle Subclasses Predict Coronary Events and Are Favorably Changed by Gemfibrozil Therapy in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-hit) James D. Otvos, PhD; Dorothea Collins, ScD; David S. Freedman, PhD; Irina Shalaurova, MD; Ernst J. Schaefer, MD; et al  Background— Changes in conventional lipid risk factors with gemfibrozil treatment only partially explain the reductions in coronary heart disease (CHD) events experienced by men in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). We examined whether measurement of low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL) particle subclasses provides additional information relative to CHD risk reduction. Methods and Results— This is a prospective nested case-control study of 364 men with a new CHD event (nonfatal myocardial infarction or cardiac death) during a 5.1-year (median) follow-up and 697 age-matched controls. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to quantify levels of LDL and HDL particle subclasses and mean particle sizes in plasma obtained at baseline and after 7 months of treatment with gemfibrozil or placebo. Odds ratios for a 1-SD increment of each lipoprotein variable were calculated with adjusted logistic regression models. Gemfibrozil treatment increased LDL size and lowered numbers of LDL particles (–5%) while raising numbers of HDL particles (10%) and small HDL subclass particles (21%). Concentrations of these LDL and HDL particles achieved with gemfibrozil were significant, independent predictors of new CHD events. For total LDL and HDL particles, odds ratios predicting CHD benefit were 1.28 (95% CI, 1.12 to 1.47) and 0.71 (95% CI, 0.61 to 0.81), respectively. Mean LDL and HDL particle sizes were not associated with CHD events. Conclusions— The effects of gemfibrozil on NMR-measured LDL and HDL particle subclasses, which are not reflected by conventional lipoprotein cholesterol measures, help to explain the demonstrated benefit of this therapy in patients with low HDL cholesterol.

Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

Biosintesis colesterol libre LUZ INTESTINAL TRACTO BILIAR Formación de placa Bilis Resinas X EC Sintesis X Colesterol libre Remanentes DIETA Estatinas Borde en cepillo CIRCULACION SANGUINEA Colesterol ENTEROCITO Diapositiva 18: EZETIMIBA INHIBE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL EN UN NUEVO PUNTO Ezetimiba inhibe la absorción de colesterol en un nuevo punto con un mecanismo de acción único y diferente. Al contrario que las resinas y estanoles/esteroles vegetales inhibe la absorción de colesterol de manera selectiva: 1) No inhibe la absorción de ácidos biliares, triglicéridos ni vitaminas liposolubles. 2) Baja capacidad de interacción farmacocinética al no ser sustrato del citocromo P450.18 Recientemente ha sido identificada una nueva proteina lozalizada en los enterocitos de yeyuno: NPC1L1 necesria para la absorción intestinal de colesterol y posible diana terapéutica para el tratamiento de la hipercolesterolemia.19 Las concentraciones plasmáticas de colesterol se mantienen mediante la biosíntesis hepática y mediante la absorción de colesterol alimentario y biliar. La modificación de cualquiera de ellos afectará a la concentración plasmática de colesterol. 17 Las estatinas son fármacos ampliamente utilizados en la práctica clínica para reducir las concentraciones de colesterol. Otra opción para el tratamiento hipocolesterolemiante consiste en bloquear la captación de colesterol del intestino con un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol como ezetimiba. Dada la complementariedad de estos fármacos por sus acciones sobre el metabolismo del colesterol, es de esperar que este enfoque proporcione reducciones de las concentraciones de c-LDL superiores a las de cada fármaco por separado.17 Los datos de estudios preclínicos y clínicos respaldan claramente el concepto de que los quilomicrones remanentes pueden influir extraordinariamente en el riesgo de aterosclerosis y enfermedad coronaria. La inhibición selectiva de la captación de colesterol con ezetimiba puede reducir el contenido de éster de colesterol de los quilomicrones y sus remanentes y por consiguiente puede reducirse la formación de la placa en la pared arterial.17 Biosintesis colesterol libre Colesterol libre Ester de Colesterol (EC) Esteroles/ Estanoles EC Micelas X ACAT NPC1L1 Quilomicrones LINFA Ezetimiba Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.

SINTESIS ABSORCIÓN

SINTESIS ABSORCIÓN

Ezetimibe: Eficacia 10 20 30 40 50 60 % Reducción en c-LDL –6% Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg La coadminisitración de Ezetimiba junto con una estatina, ofrece el potencial para intensificar la reducción de colesterol 60 Estatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg 50 30 20 10 % Reducción en c-LDL -25% 40 Diapositiva 19: CONCLUSIONES (I) La coadminisitración de Ezetimiba junto con una estatina, ofrece el potencial para intensificar la reducción de colesterol.20 De este modo, la coadministración de ezetimiba con una estatina en un solo paso, proporciona un fácil y efectivo control lipídico, comparado con doblar la dosis de la estatina tres veces la dosis máxima recomendada.21 Rees A. Ezetimibe-clinical and Pharmacological profile. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4: 163-71; Stein E. Results of Phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absortion inhibitor E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11-E16.

Porcentaje de Pacientes que lograron objetivos de c-LDL NCEP ATP III 100 80 69,5% Placebo + Estatina 60 Ezetimiba + Estatina % de Pacientes que lograron objetivos 40 17,3% 20 Diapositiva 20: PORCENTAJE DE PACIENTES QUE LOGRARON OBJETIVOS DE C-LDL DE ACUERDO AL NCEP ATP III En el grupo de pacientes con enfermedad coronaria o riesgo equivalente, más pacientes del grupo de Ezetimiba + estatina lograron los objetivos de colesterol–LDL del NCEP ATP III, comparado con aquellos pacientes del grupo de estatina + placebo. El 70% de pacientes en el grupo de Ezetimiba + estatina lograron los objetivos vs. el 17% de pacientes del grupo de estatina + placebo (p<0,001).3 EC ó Riesgo Equivalente p< 0,001 para todos los tratamientos Pearson T. EASE: Ezetimibe add-on to statin for effectiveness trial. Abstract presentado en American College of Cardiology Annual Scientific Sessions 2004 7-10 March, New Orleans, Louisiana, Late breaking clinical trials disponible en la página web: www.medscape.com/viewprogram/2987

Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal crónica, pre-diálisis o diálisis . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 20 mg versus placebo, 4 años. Acontecimientos vasculares severos (IM no fatal o muerte cardíaca, ictus o revascularización) ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 80 mg vs simvastatina en monoterapia , durante 2 años atenuará el proceso aterosclerótico, evaluado mediante la medición ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la arteria carótida SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica moderada, de ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs placebo 4 años. Incidencia de acontecimientos vasculares severos, progresión de la estenosis aórtica, cirugía de recambio valvular Diapositiva 39: ESTUDIOS EN MARCHA La medición del grosor de la íntima-media de la arteria carótida mediante ultrasonido, es una medida válida para evaluar la extensión y severidad de la aterosclerosis, asímismo es un predictor de eventos cardiovasculares como Infarto de Miocardio e Ictus.11 El estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatina in Hipercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, y controlado, con grupos paralelos que pretende estudiar a 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica, que presentan una alta incidencia de eventos cardiovasculares, así como aumento del grosor de la capa íntima- media.11 Este estudio pretende evaluar la hipótesis de que al reducir agresivamente el c-LDL mediante la coadministración de ezetimiba + simvastatina se producirá una reducción mayor en el grosor de la íntima-media de la arteria carótida en comparación con simvastatina en monoterapia. Por tanto la coadministración de ezetimiba + simvastatina podría producir efectos anti-ateroscleróticos significativamente mayores que los producidos por simvastatina en monoterapia.11 Kastelein JP et al for the ENHANCE Investigators. The ENHANCE Trial: [Abstract 1513]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa/18. Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney International 2003;63:(Suppl 84):S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the SEAS Steering Committee. Design of the simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) Study. [Abstract & Póster #3P-0870]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa

IMPROVE-IT Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha 10.000 pacientes con SCA Ezetimiba/Simvastatina 10/40 mg o Simvastatina 40 mg/día Criterio de valoración primario : compuesto de muerte, IAM, reingreso por SCA o revascularización (>30 días) Seguimiento 2 años Investigador Principal: Duke University; grupo TIMI

Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” Objetivos Cómo alcanzarlos Dieta Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros

Volume 354:1253-1263 March 23, 2006 Number 12 Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis Steven E. Nissen, ET AL for the ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation (ACTIVATE) Investigators   Editorial by Fazio, S. ABSTRACT Background The enzyme acyl–coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT) esterifies cholesterol in a variety of tissues. In some animal models, ACAT inhibitors have antiatherosclerotic effects. Methods We performed intravascular ultrasonography in 408 patients with angiographically documented coronary disease. All patients received usual care for secondary prevention, including statins, if indicated. Patients were randomly assigned to receive the ACAT inhibitor pactimibe (100 mg per day) or matching placebo. Ultrasonography was repeated after 18 months to measure the progression of atherosclerosis. Results The primary efficacy variable analyzing the progression of atherosclerosis — the change in percent atheroma volume — was similar in the pactimibe and placebo groups (0.69 percent and 0.59 percent, respectively; P=0.77). However, both secondary efficacy variables assessed by means of intravascular ultrasonography showed unfavorable effects of pactimibe treatment. As compared with baseline values, the normalized total atheroma volume showed significant regression in the placebo group (–5.6 mm3, P=0.001) but not in the pactimibe group (–1.3 mm3, P=0.39; P=0.03 for the comparison between groups). The atheroma volume in the most diseased 10-mm subsegment regressed by 3.2 mm3 in the placebo group, as compared with a decrease of 1.3 mm3 in the pactimibe group (P=0.01). The combined incidence of adverse cardiovascular outcomes was similar in the two groups (P=0.53). Conclusions For patients with coronary disease, treatment with an ACAT inhibitor did not improve the primary efficacy variable (percent atheroma volume) and adversely affected two major secondary efficacy measures assessed by intravascular ultrasonography. ACAT inhibition is not an effective strategy for limiting atherosclerosis and may promote atherogenesis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00268515 [

Otros objetivos HDL Lp(a)

HDL y riesgo coronario Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2% - 3% de descenso de riesgo coronario Estatinas aumentan HDL-C 5% - 10%, Rosuvastatina 12% Estatinas disminuyen el riesgo fundamentalmente en tercil inferior de HDL-C (AFCAPS/TexCAPS) VA-HIT (2531 hombres con CAD y HDL-C bajo , 32 mg/dL), gemfibrozil 1200 mg/day aumentó HDL-C by 6% vs placebo, sin cambio LDL-C. A los 5 años los eventos coronarios se redujeron un 34 % (P <0.05)

Elevar HDL Medidas generales Dieta/Obesidad/ ejercicio/tabaco/alcohol Estatinas, Fibratos, Niacina(15-35%) Omega 3 (8%)

Elevación HDL: futuro Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein ) JTT-705 (34% Torcetrapib (46-100%) ApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión placa en SCA) Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR Apo A-I-mimetic peptides Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR-delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR, RXR, y farnesoid X (FXR) ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin-cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte scavenger receptor class B ) “upregulators”.

Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1491-4. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ. Single-blind, placebo-controlled study to examine the effects of torcetrapib, a potent inhibitor of CETP, on plasma lipoprotein levels in 19 subjects with low levels of HDL cholesterol (<40 mg per deciliter [1.0 mmol per liter]), 9 of whom were also treated with 20 mg of atorvastatin daily. All the subjects received placebo for four weeks and then received 120 mg of torcetrapib daily for the following four weeks. Six of the subjects who did not receive atorvastatin also participated in a third phase, in which they received 120 mg of torcetrapib twice daily for four weeks. RESULTS: Treatment with 120 mg of torcetrapib daily increased plasma concentrations of HDL cholesterol by 61 percent (P<0.001) and 46 percent (P=0.001) in the atorvastatin and non-atorvastatin cohorts, respectively, and treatment with 120 mg twice daily increased HDL cholesterol by 106 % (P<0.001). Torcetrapib also reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by 17 percent in the atorvastatin cohort (P=0.02). Finally, torcetrapib significantly altered the distribution of cholesterol among HDL and LDL subclasses, resulting in increases in the mean particle size of HDL and LDL in each cohort. CONCLUSIONS: In subjects with low HDL cholesterol levels, CETP inhibition with torcetrapib markedly increased HDL cholesterol levels and also decreased LDL cholesterol levels, both when administered as monotherapy and when administered in combination with a statin

Lipoproteina (a) Demostrada asociación con riesgo CV (si LDL alta, HCF, cardiopatía isquémica familiar, cardiopatía isquémica sin otros FR) No útil para screening Si está elevada hay que ser más exigentes con los objetivos Si está elevada , considerar Ac nicotínico como segunda droga (puede reducirla 35%) Poco modificable con otros fármacos Danesh J. Circulation 2000; 102: 1082-1085 Bloc R. Curr Ath Rep 2005; 7:327-329

CONCLUSIONES A pesar de la evidencia, no utilizamos todos los medios a nuestro alcance para mejorar el pronóstico de nuestros pacientes, a nivel práctico somos poco ambiciosos en nuestros objetivos y creemos más en la mecánica que en la biología y más en el tratamiento que en la prevención

Nuestra oportunidad de mejora