FARMACOS UTEROTONICOS R4patricia valenzuela R2 ayala haro francisco 23 abril 2013

HEMORRAGIA OBSTETRICA La mortalidad materna en el mundo contemporáneo es de 400 por cien mil nacidos vivos, lo que significa 529000 muertes por año. La hemorragia obstétrica es la primera causa de muerte: en el mundo una mujer muere cada 3 minutos por hemorragia obstétrica. VELEZ ALVAREZ GLADIZ, “MANEJO DE LA HEMORRAGIA OBSTETRICA, CODIGO ROJO” SEPTIEMBRE 2007

UTEROTONICOS Los fármacos útero-estimulantes son aquellos con capacidad para activar el músculo liso del útero, lo que se traduce en un incremento de la frecuencia, intensidad y duración de las contracciones así como en un aumento del tono basal uterino. CUNNINGHAM Y COLS, “WILLIAMS OBSTETRICIA” 23ª EDICION, 2010, Mc Graw Hill

Los fármacos útero-estimulantes actúan: Elevando las concentraciones de calcio intracelular (estimulando los canales de calcio regulados por receptores o por voltaje, o induciendo la liberación de este ion desde el retículo endoplásmico) O bien inhibiendo los sistemas adenil-ciclasa o guanilato-ciclasa a fin de disminuir la kinasa de la miosina. CUNNINGHAM Y COLS, “WILLIAMS OBSTETRICIA” 23ª EDICION, 2010

OXITOCINA Farmacocinética La oxitocina es una hormona producida principalmente en el hipotálamo y secretada por la hipófisis posterior de manera pulsátil, al igual que el resto de las hormonas hipotálamo-hipofisarias. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Funciones fisiológicas Útero: estimula tanto la frecuencia de las contracciones como la fuerza de las mismas. Depende de los estrógenos; antagonizado en vitro por la progesterona. 1er trimestre: disminuido 2da mitad: sensibilidad uterina aumenta 8 veces 3er trimestre: aumentan receptores hasta 30 veces Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Mecanismo de acción V1a y V2 Gq Y G11 1,4,5-TRIFOSFATO DE INOSITOL Actúa por medio de receptores de membrana acoplados a proteína G específicos, relacionados de manera estrecha con receptores de vasopresina V1a y V2 V1a y V2 ACTIVACION Gq Y G11 GENERACION 1,4,5-TRIFOSFATO DE INOSITOL MOVILIZACION DE Ca INTRACELULAR Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Indicaciones • Durante el embarazo: prueba de sobrecarga con oxitocina (test estresante). • Durante la primera y segunda fase del parto: inducción y estimulación del trabajo de parto. • Durante el alumbramiento: alumbramiento dirigido, profilaxis y tratamiento de la hemorragia puerperal por atonía. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Dosis y vías de administración Algunos autores recomiendan el empleo de bajas dosis, 1 mU/min, incrementando a no más de 1mU/ min c/30-40 min, otros autores recomiendan 6mU/min e incrementos de hasta 2 mU/min a intervalos de 20 min Algunos estudios publicados han sugerido que regímenes con dosis más altas originan una tasa más baja de cesáreas Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

La vida media de la oxitocina IV es breve (3 – 5 minutos) La respuesta uterina se encuentra en 3 a 5 minutos después de iniciada la medicación, y que se alcanza un estado constante en plasma a los 40 minutos Las administraciones de > 20 mU disminuye la depuración de agua libre por los riñones CUNNINGHAM Y COLS, “WILLIAMS OBSTETRICIA” 23ª EDICION, 2010, Mc Graw Hill

TRATAMIENTO EN ATONIA UTERINA: Por vía IV 10-20 UI en 500-1000 de Ritgen Lactato a razón de 40-60 UI/min o por vía IM 5-10 UI(1) 40-120 mU/min, puede aumentarse hasta 200 mU/min: 20 U/500 cc a razón de 60-300 ml/hora(2) (1) J.M CARRERA Y COLS, “PROTOCOLOS DE OBSTETRICIA Y MEDICINA PERINATAL DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS” 4TA EDICION, 2006 (2) VELEZ ALVAREZ GLADIZ, “MANEJO DE LA HEMORRAGIA OBSTETRICA, CODIGO ROJO” SEPTIEMBRE 2007

La oxitocina tiene también propiedades antidiuréticas débiles Precauciones Se deben extremar los cuidados en su administración en pacientes con mayor riesgo de rotura uterina La oxitocina tiene también propiedades antidiuréticas débiles Debe evitarse la administración por vía IV rápida sin diluir, ya que puede producir efectos cardiovasculares graves (hipotensión). Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

CARBETOCINA Farmacocinética La carbetocina es un análogo sintético de la oxitocina, con efecto sobre el miometrio de larga duración, que puede ser administrado como inyección única, tanto por vía IV como por vía IM y con una vida media de 40 minutos.

Tiene un inicio de acción de 2 min, provocando contracciones tetánicas durante 6 min (IV) o de 11 min (IM) y contracciones rítmicas durante 60-120 min Una semivida de eliminación de 29-53 min y excreción urinaria (menos del 1% como fármaco sin metabolizar). Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Farmacodinamia Reduce la hemorragia al inducir la activación de receptores acoplados a la proteína G localizados en el miometrio y la decidua, provocando contracciones rápidas y duraderas que aumentan el tono basal del miometrio. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Actualmente esta indicado para la prevención de la atonía uterina. Indicaciones Actualmente esta indicado para la prevención de la atonía uterina. Dos ensayos clínicos controlados y un estudio retrospectivo señalan que una sola inyección IM de carbetocina es mejor que la infusión continua de oxitocina para la prevención de la hemorragia tras el parto vaginal con factores de riesgo de atonía posparto. J.M CARRERA Y COLS, “PROTOCOLOS DE OBSTETRICIA Y MEDICINA PERINATAL DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS” 4TA EDICION, 2006

Dosis y vías de administración La carbetocina se presenta en ampolletas de 100 ug, con una actividad equivalente a 50 UI de oxitocina. Su uso según la ficha técnica debe ser por vía IV Sus ventajas radican en ser administración de una sola dosis y que su efecto se mantiene por varias horas, pero no se recomienda su uso sistemático. GPC, PREVENCION Y MANEJO DE LA HEMORRAGIA POSTPARTO EN EL PRIMER Y SEGUNDO NIVELES DE ATENCION

Efectos adversos Tiene muchos menos efectos secundarios que los derivados de la metilergometrina y los mismos que la infusión continua de oxitocina. Aunque los datos actuales sugieren que la carbetocina podría utilizarse en pacientes con problemas hipertensivos, la preeclampsia todavía es una contraindicación para su uso. (1) J.M CARRERA Y COLS, “PROTOCOLOS DE OBSTETRICIA Y MEDICINA PERINATAL DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS” 4TA EDICION, 2006

Alcaloides del cornezuelo del centeno El cornezuelo de centeno esta producido por un hongo que crece sobre el centeno y otros cereales. Uno de sus alcaloides es la ergometrina y un derivado semisintético es la metilergometrina. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (10 edición). New York: McGraw-Hill

Entre los efectos mas notables de su actuación sobre la musculatura lisa destacan: • Efecto contráctil sobre la musculatura uterina • Efecto vasoconstrictor directo, especialmente sobre los vasos venosos de capacidad y las arteriolas dilatadas y • Acción vasodilatadora indirecta por ser un antagonista parcial de los receptores alfa, a los que bloquea cuando el tono simpático es elevado.

Precauciones y efectos adversos Su administración debe ser cuidadosamente valorada cuando existen alteraciones de las funciones hepática o renal. La presentación en solución gotas, por contener etanol como excipiente, puede ser de riesgo en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, etc. A dosis elevadas pueden ocasionar nauseas, vómitos y dolor abdominal. También se han descrito erupciones cutáneas, cefalea, vértigo o reacciones cardiovasculares como trastornos del ritmo cardiaco o hipertensión.

Contraindicaciones Embarazo. Periodos de dilatación y expulsión del parto. Vasculopatías en general, enfermedades vasculares isquémicas Hipertensión arterial. Sepsis. Patología hepática y renal.

Dosis y administración El maleato de metilergometrina se puede administrar en gotas (0,25 mg/ml) o en ampolletas de 1 ml (0,20 mg/ml) por via IM o IV. La dosis máxima recomendada para su uso por vía parenteral es 0,2 mg (una ampolleta), cada 4 horas.

GPC, PREVENCION Y MANEJO DE LA HEMORRAGIA POSTPARTO EN EL PRIMER Y SEGUNDO NIVELES DE ATENCION

GRACIAS

Administración profiláctica de ergometrina-oXitocina versus oXitocina para el alumbramiento Objetivos Comparar los efectos de combinación de ergometrina y oxitocina con los de la oxitocina en cuanto a la reducción del riesgo de hemorragia postparto (pérdida de sangre de al menos 500 ml) y otros resultados maternos y neonatales.

Resultados principales Se incluyeron seis estudios clínicos (9332 mujeres). En comparación con la oxitocina, la combinación ergometrina y oxitocina se asoció a una pequeña reducción en el riesgo de hemorragia postparto, definida en este caso como una pérdida de sangre de al menos 500 ml (odds ratio: 0.82; intervalo de confianza del 95%: 0.71 a 0.95). No se detectaron diferencias entre los grupos que utilizaban tanto 5 UI o 10 UI para la definición más estricta de hemorragia postparto de pérdida de sangre de al menos 1000 ml. Las probabilidades de sufrir efectos adversos como vómitos, náuseas e hipertensión eran mayores con el uso de la combinación ergometrina y oxitocina.

Conclusiones de los autores El uso de la combinación ergometrina y oxitocina como parte de la conducta activa de rutina del alumbramiento parece estar asociado con una reducción pequeña pero estadísticamente significativa del riesgo de hemorragia postparto, comparado con el uso de oxitocina cuando la pérdida de sangre es de 500 ml o más.

Administración profiláctica de oxitocina para el alumbramiento Objetivos Evaluar el efecto de la administración profiláctica de oxitocina durante el alumbramiento sobre los resultados maternos y neonatales.

Resultados principales Se incluyeron catorce estudios clínicos. En siete estudios clínicos en los que participaron más de 3000 mujeres, el uso profiláctico de oxitocina demostró beneficios (reducción en la pérdida de sangre) en comparación con el uso de ningún uterotónico.

En seis estudios clínicos en los que participaron mas de 2800 mujeres, se halló escasa evidencia de efectos diferenciales para la oxitocina versus los alcaloides del cornezuelo de centeno, excepto que la oxitocina se asoció a un número menor de extracciones manuales de la placenta (IC 95%), además de encontrarse indicios de menos casos de presión arterial elevada (IC 95%) que con los alcaloides del cornezuelo de centeno.

Conclusiones de los autores La oxitocina parece ser beneficiosa para la prevención de la hemorragia puerperal. Sin embargo, al no contar con información suficiente acerca de los demás resultados y efectos secundarios, es difícil estar seguro de lo que se puede obtener de estos beneficios. Aparentemente, la evidencia que favorece el uso de alcaloides del cornezuelo de centeno exclusivamente en comparación con oxitocina sola o con ergometrina-oxitocina es escasa

bibliografia Revisión Cochrane por McDonald SJ, Abbott JM, Higgins SP McDonald SJ, Abbott JM, Higgins SP. Administración profiláctica de ergometrina-oxitocina versus oxitocina para el alumbramiento. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas; 2004, Número 1. Art. n.º: CD000201. DOI: 10.1002/14651858.CD000201.pub2.

Revisión Cochrane por Cotter A, Ness A, Tolosa J Cotter AM, Ness A, Tolosa JE. Administración profiláctica de oxitocina para el alumbramiento. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas; 2001, Número 4. Art. n.º: CD001808. DOI: 10.1002/14651858.CD001808.

Abalos E. Elección de agentes uterotónicos en el manejo activo del alumbramiento: Comentario de la BSR (última revisión: 2 de marzo de 2009). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

Ortiz-Gómez JR, et al. Estudio clínico y farmacoeconómico de la eficacia de la carbetocina en cesáreas electivas respecto a la oxitocina a dosis bajas y a dosis habituales. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.06.013