TSCU EN PACIENTES ADULTOS EXPERIENCIA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE Jaime Sanz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España Sesión Monográfica Valencia,  9 de julio de 2009 1 1

TSCU en Adultos Contenido de la presentación Breve introducción. Ventajas e inconvenientes del TSCU Actividad trasplantadora y características de los pacientes y de los procedimientos en HU La Fe Resultados de pacientes tras TSCU con acondicionamiento mieloablativo en términos de prendimiento (mieloide y plaquetar), TRM, EICH, recaídas y supervivencia en: Serie global Series específica de enfermedad (LMA y LLA) Factores que influyen en los resultados

TSCU en Adultos Introducción Un TPH alogénico es la única opción curativa para algunos pacientes Sólo un 30% de candidatos a TPH disponen de donante familiar HLA-idéntico El uso de fuentes alternativas de PH es un avance importante >12 millones de donantes de MO/SP >340.000 UCU

SCU frente a MO/SP-DNE Ventajas Búsqueda más rápida (14 días hasta adquisición) Permite disparidad a 2 de 6 antígenos HLA Menor riesgo de contaminación viral Programación más versátil del trasplante Imposibilidad de marcha atrás del donante Ausencia de riesgo para el donante

SCU frente a TMO/SP-DNE Desventajas Menor contenido de progenitores (1/10): Injerto más lento Mayor probabilidad de rechazo Riesgo de trasmitir enfermedades congénitas (raro) Mayor retraso en la reconstitución inmune Imposibilidad de infusión de linfocitos de donante

Principal Aportación de la SCU al TPH Aumenta la posibilidad de disponer de un donante apropiado Acorta el tiempo de búsqueda y de disponibilidad de PH evitando recaídas durante este proceso Mayor probabilidad de trasplante con SCU (60-80%) que con MO/SP (15-30%)

Actividad de TSCU Hospital Universitario La Fe (1997 – 2008) Unidad de TPH, Hospital Universitario La Fe, Valencia

Criterios de Inclusión Alo-TPH considerado mejor opción terapéutica Ausencia de donante familiar HLA idéntico Ausencia de DNE compatible en tiempo razonable Disponibilidad de 1 unidad de SCU con: Compatibilidad HLA 4/6 (HLA-A y -B por baja resolución y -DRB1 por alta resolución) Contenido celular mínimo Celularidad 1997 – 2005 2005 – 2007 2007 – presente CNT > 1,5 x 107/kg > 2,0 x 107/kg > 150 x 107 CD34+ > 1,0 x 105/kg > 70 x 105

Regímenes de Acondicionamiento 1997 - 2005 1997-2002 Tiotepa 5 mg/kg/día Busulfan VO 1 mg/kg/6h Ciclofosfamida 60 mg/kg/día ATG Caballo -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -9 -8 CSA + Prednisona 2002 Tiotepa 5 mg/kg/día Busulfan VO 1 mg/kg/6h Ciclofosfamida 60 mg/kg/día ATG Conejo 2 mg/kg/día -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -9 -8 CSA + Prednisona Tiotepa 5 mg/kg/día Busulfan IV 0,8 mg/kg/6h Ciclofosfamida 60 mg/kg/día 2003-2005 ATG Conejo 2 mg/kg/día -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -9 -8 CSA + Prednisona

Regímenes de Acondicionamiento 2005 - 2008 2005-2007 (GETH 2005) -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Tiotepa 5 mg/kg/día Busulfan IV 3,2 mg/kg/día Fludarabina 50 mg/m2/día ATG Conejo 2 mg/kg/día CSA + Prednisona 2007-2008 (GETH 2007) -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Tiotepa 5 mg/kg/día Busulfan IV 3,2 mg/kg/día Fludarabina 50 mg/m2/día ATG Conejo 2 mg/kg/día CSA + MMF

Características de los pacientes Serie global Número de pacientes 155 Edad, años Mediana 31 Rangos 15-52 Grupos de edad, n (%) 15-20 23 (15) 21-30 46 (30) 31-40 51(33) > 40 35 (22)

Características de los pacientes Serie global Sexo, n (%) Hombre 97 (63) Mujer 58 (37) Peso (Kg) Mediana 70 Rangos 40-112 Serología CMV, n (%) Positivo 120 (77) Negativo 35 (23)

Características de los pacientes Diagnósticos (36%) N = 49 (32%) N = 23 (15%) N = 14 (9%) N = 11 (7%) N = 3 (2%) Hospital Universitario La Fe

Características de los pacientes Estado de la enfermedad al TPH Avanzado LA/SMD/SLP en no RC LMC en BB Precoz LA/SMD/SLP en RC1 LMC en FC1 (4 EH, 3 LNH) N =45 29 % N =77 50 % N = 33 21 % LLA 48% Intermedio LA/SMD/SLP en RC≥2 LMC en FA o FC2 LMA 52% Todos con factores de riesgo alto ATSP previo: N = 19 (12%)

Compatibilidad donante - receptor Compatibilidad HLA, n (%) 6/6 9 (6) 5/6 51 (33) 4/6 93 (60) 3/6 2 (1) Incompatibilidad ABO, n (%) Menor 47 (31) Mayor 34 (22) Incompatibilidad KIR, n (%) Sí 53 (35)

Acondicionamientos y Profilaxis EICH Acondicionamiento, n (%) TT-BU-CY-ATG 72 (46) TT-BU-FLU-ATG 83 (54) Profilaxis EICH, n (%) CSA + Prednisona 118 (76) CSA + MMF * 37 (24) * Reducción de dosis de ATG (6 mg/Kg)

Contenido celular de las UCUs Mediana Rangos CNT a criopreservación x 107/kg 2,8 1,4-7,5 CNT a infusión x 107/kg 2,3 1-5,8 CD34+ a criopreservación x 105/kg 1,5 0,2-6,8 CD34+ a infusión x 105/kg 1,2 0,1-10 CNT = celularidad nucleada total

Resultados Prendimiento mieloide Fallo primario de injerto: 5 (3%) Fallo secundario de injerto: 2 (1%) Incidencia acumulada PMN > 500: 91% Mediana: 21 días Rangos: 11-57 días 18

Resultados Factores asociados a prendimiento mieloide Análisis univariante Variable Desfavorable P Profilaxis EICH CSA + MMF 0,03 CD34+ a infusión x 105/kg < 1,2 0,04

Resultados Prendimiento plaquetar Incidencia acumulada: 65 % Mediana: 52 días Rangos: 20-188 días 20

Resultados Factores asociados a prendimiento plaquetar Análisis univariante Variable Desfavorable P CD34+ a infusión x 105/kg < 1,2 0,01

Resultados EICH aguda EICH aguda II-IV: 33% EICH aguda III-IV: 18%

Resultados Factores asociados a EICH aguda III-IV Análisis univariante Variable Desfavorable P Acondicionamiento ATG de caballo < 0,01

Resultados TRM TRM día 100: 24% TRM día 180: 32% TRM 12 meses: 41 %

Resultados Factores asociados a TRM Análisis univariante Variable Desfavorable P Edad > 30 años 0,02 Fase de la enfermedad Avanzada > Intermedia > precoz < 0,01 Enfermedad de base SMD y SLP > LLA > LMC > LMA 0,04 ATSP previo Si

Análisis multivariante Resultados Factores asociados a TRM Análisis multivariante Variable Desfavorable P Fase de la enfermedad Avanzada > Intermedia > Precoz < 0,01

Resultados TRM según fase de la enfermedad P < 0,01 avanzada TRM +12m = 65% intermedia TRM +12m = 39 % TRM +12m = 32 % precoz 27

Resultados Causas de muerte Neoplasia 2ª N = 4 EICH N = 10 Fallo de injerto N = 4 Otros N = 12 Infecciones N = 41 Otros N = 12 Recaídas N = 26

Resultados Supervivencia global Mediana de seguimiento: 31 meses(3 -121) SG a 4 años = 34 % 29

Resultados Factores asociados a supervivencia Análisis univariante Variable Desfavorable P Sexo Varón 0,04 Fase de la enfermedad Avanzada < 0,01 Enfermedad de base SMD y SLP

Análisis multivariante Resultados Factores asociados a supervivencia Análisis multivariante Variable Desfavorable P Fase de la enfermedad Avanzada < 0,01

Resultados Supervivencia global según fase de la enfermedad SG a 4 años = 44 % precoz intermedia avanzada SG a 4 años = 10 % 32 32

Conclusiones Serie global El TSCU con infusión de una sola UCU tiene altas tasas de prendimiento El contenido de células CD34+ tras descongelación es el mejor predictor de prendimiento Baja incidencia de EICH aguda Elevada mortalidad, sobre todo debida a infecciones, que aumenta en pacientes con enfermedad avanzada El TSCU ofrece supervivencias prolongadas en pacientes en remisión

Análisis de Enfermedades Específicas Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA)

Características de los pacientes con LMA Número de pacientes 49 Edad, años Mediana 34 Rangos 16-52 Sexo, n (%) Hombre 30 (61) Mujer 19 (39) Peso, kg 71 47-112

Características de los pacientes con LMA Diagnóstico, n (%) De novo 42 (86) LMA secundaria a SMD 7 (14) Serología CMV Positivo 37 (75) Negativo 12 (25)

Características de los pacientes con LMA RC1 N = 30 (61%) Avanzada N = 13 (27%) RC2 N = 6 (12%) Otros ≥ 2 ciclos para RC Cariotipo de alto riesgo * * Cariotipo complejo, -7, t(6;9), t(9;22),EVI1, MLL

Compatibilidad donante - receptor Compatibilidad HLA, n (%) 6/6 4(8) 5/6 19 (39) 4/6 25 (51) 3/6 1 (2) Incompatibilidad ABO, n (%) Menor 16 (33) Mayor 7 (13) Incompatibilidad KIR, n (%) Sí 14 (29)

Acondicionamientos y Profilaxis EICH Acondicionamiento, n (%) TT-BU-CY-ATG 16 (32) TT-BU-FLU-ATG 33 (68) Profilaxis EICH, n (%) CSA + Prednisona 37 (75) CSA + MMF * 12 (25) * Reducción de dosis de ATG (6 mg/Kg)

Contenido celular de las UCUs Mediana Rangos CNT a criopreservación x 107/kg 2,7 1,4-5,5 CNT a infusión x 107/kg 2,2 1-4,4 CD34+ a criopreservación x 105/kg 1,6 0,2-4,05 CD34+ a infusión x 105/kg 1,2 1-6 CNT = celularidad nucleada total

Resultados en LMA TRM y riesgo de recaída (RR) Recaídas: 9 eventos TRM: 19 eventos TRM a 3 años 39 % RR a 3 años 19 %

Resultados en LMA Factores asociados a RR Análisis univariante Variable Desfavorable P Incompatibilidad HLA >4/6* 0,02 CNT a infusión x 107 < 170 * Baja resolución

Resultados en LMA Factores asociados a TRM Análisis univariante Variable Desfavorable P ATSP previo Sí < 0,01 Incompatibilidad ABO Mayor

Resultados en LMA Supervivencia Libre de Enfermedad Mediana de seguimiento: 24 meses(3 -79) SLE a 3 años 38 %

Resultados en LMA Factores asociados a SLE Análisis univariante Variable Desfavorable P Fase de enfermedad No RC1 0,04 Incompatibilidad HLA 5-6/6 0,02 Incompatibilidad ABO Mayor < 0,01 CNT a infusión x 107/kg < 2,2 CNT = celularidad nucleada total

Análisis multivariante Resultados en LMA Factores asociados a SLE Análisis multivariante Variable Desfavorable P CNT a infusión x 107/kg < 2,2 0,02

Resultados SLE según fase de enfermedad y CNT P < 0,01 RC1 + CNT > 2,2 x 107/kg (N = 18) SLE a 4 años = 75 % SLE a 4 años = 23 % > RC1 o CNT ≤ 2,2 x 107/kg (N = 31) 47 47

Conclusiones en LMA Se observa una baja tasa de recaída Un mayor grado de incompatibilidad HLA y una mayor dosis celular podrían potenciar el efecto injerto contra leucemia Elevada mortalidad SLE aceptable en una población de muy alto riesgo La selección de UCUs muy celulares podría mejorar los resultados del TSCU en la LMA Pacientes en RC1 con “buenas” UCUs tienen supervivencia elevada

Análisis de Enfermedades Específicas Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

Características de los pacientes con LLA Número de pacientes 55 Edad (años) Mediana 26 Rangos 15-47 Sexo, n (%) Hombre 36 (65) Mujer 19 (35) Peso (Kg) 68 40-105

Características de los pacientes con LLA Diagnóstico, n (%) LLA-B 40 (73) LLA-T 15 (27) Serología CMV Positivo 41 (75) Negativo 14 (25)

Características de los pacientes con LLA RC1 N = 31 (56%) Avanzada N = 17 (31%) RC2 N = 7 (13%) Otros Respuesta lenta a la inducción o EMR + Cariotipo de alto riesgo * * t(9;22), MLL

Compatibilidad donante - receptor Compatibilidad HLA, n (%) 6/6 3 (5) 5/6 18 (33) 4/6 33 (58) 3/6 1 (2) Incompatibilidad ABO, n (%) Menor 20 (36) Mayor 16 (29) Incompatibilidad KIR, n (%) Si 22 (40)

Acondicionamientos y Profilaxis EICH Acondicionamiento, n (%) TT-BU-CY-ATG 26 (48) TT-BU-FLU-ATG 29 (52) Profilaxis EICH, n (%) CSA + Prednisona 41 (75) CSA + MMF * 14 (25) * Reducción de dosis de ATG (6 mg/Kg)

Contenido celular de las UCUs Mediana Rangos CNT a criopreservación x 107/kg 3 1,5-7,5 CNT a infusión x 107/kg 2,5 1-5,8 CD34+ a criopreservación x 105/kg 1,7 0,3-6,7 CD34+ a infusión x 105/kg 1,3 0,3-10 CNT = celularidad nucleada total

Resultados en LLA TRM y riesgo de recaída (RR) Recaídas: 18 eventos TRM: 19 eventos TRM a 3 años 37 % RR a 3 años 34 %

Resultados en LLA Factores asociados a RR Análisis univariante Variable Desfavorable P Fase de la enfermedad No RC1-2 < 0,01

Resultados en LLA Factores asociados a TRM Análisis univariante Variable Desfavorable P ATSP previo Sí 0,02

Resultados en LLA Supervivencia libre de enfermedad Mediana de seguimiento: 29 meses (3 -106) SLE a 3 años 31 %

Resultados en LLA Factores asociados a SLE Análisis univariante Variable Desfavorable P Fase de enfermedad > RC2 0,02 TPH autólogo previo Sí 0,04

SLE según fase de enfermedad Resultados en LLA SLE según fase de enfermedad P = 0,02 ≤ RC2 (N = 38) SLE a 4 años = 39 % > RC2 (N = 17) SLE a 4 años = 14 % 61 61

Conclusiones en LLA Aunque hay eventos tardíos, la recaída y la TRM se concentran en los primeros 18 meses El riesgo de recaída parece superior al observado en la LMA TRM elevada Importancia de identificar pacientes con alto riesgo de recaída pronto en la evolución de la enfermedad para trasplantar en fases precoces

Back-up Slides

Resultados TRM P = 0,02 Estadio intermedio TRM +12m = 54% o avanzado Estadio precoz 65

TSCU con Acondicionamiento con BUiv + FLU + TT + ATG Conclusiones Una única UCU permite altas tasas de prendimiento mieloide y plaquetar La velocidad de prendimiento se asocia a la celularidad de la UCU Perfil de toxicidad y MRT aceptables que parecen menores a los observados con otros regímenes de acondicionamiento Baja incidencia de EICH La infección, con un perfil microbiológico peculiar, es la principal causa de mortalidad

LMA TRM TRM a 3 años 39 %

LMA Riesgo de recaída RR a 3 años 19 %

Otros Tratamientos Profilaxis de la EICH: CSA + Prednisona Tratamiento de la EICH: metilprednisolona a altas dosis (20 mg/kg/d × 3 días, reducción de dosis cada 3 días) G-CSF: 5 mcg/kg/d desde +7 hasta >1  109 PMN /L Profilaxis CMV : aciclovir seguido de ganciclovir IV o valganciclovir oral tras el prendimiento en pacientes CMV positivos con EICH aguda

LLA TRM y Riesgo de recaída TRM: 19 eventos TRM a 3 años 37 %

Resultados en LLA Factores asociados a RR Análisis univariante Variable Desfavorable P Fase de la enfermedad No RC1-2 < 0,01 Incompatibilidad ABO Menor 0,03 Incompatibilidad KIR Sí 71