DISLIPIDEMIAS Dr. Cortés Juan Ricardo

Múltiples Factores de Riesgo para Desarrollar Aterotrombosis Desórdenes generalizados Edad Obesidad Estilo de vida Tabaco Dieta Sedentarismo Condiciones sistémicas Hipertensión Hiperlipidemia Diabetes Hipercoagulabilidad Homocisteinemia Manifestaciones Aterotrombóticas (IAM, Stroke, Muerte vascular) Rasgos genéticos Género PlA2 Inflamación PCR elevada CD40 Ligand, IL-6 Factores protrombóticos (F I - II) Fibrinógeno Factores locales Patrón de flujo Shear stress Diámetro del vaso Estructura pared arterial % estenosis arterial Yusuf S. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.

La Aterotrombosis acorta la vida Aterotrombosis reduce la expectativa de vida 8 a 12 años en pacientes mayores de 60 años 20 -7.4 años 16 -9.2 años -12 años 12 Años 8 4 Sano Historia de Enf. Cardiovascular Historia de IAM Historia de Stroke Framingham Heart Study. Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466.

La Aterotrombosis es la primer causa de muerte en todo el mundo EPOC 6.3 Accidentes 9 SIDA 9.7 Cáncer 12.6 Infecciones 19.3 Aterotrombosis 22.3 5 10 15 20 25 30 Causas de Mortalidad (%) The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001.

Clasificación clínica de las dislipidemias Hipercolesterolemia aislada: colesterol total > 200 mg/dl con triglicéridos < 150mg/dl Hipertrigliceridemia aislada: col. total >200 mg/dl con triglicéridos >150 mg/dl Mixta: col. total >200 mg/dl con triglicéridos > 150 mg/dl Colesterol HDL bajo aislado: col. HDL <40 mg/dl JAMA 2001; 285: 2486-2497

Lipoproteínas Complejos macromoleculares encargados del transporte de lípidos. Particulas esféricas con lípidos hidrofóbicos en el centro (colesterol esterificado y triglicéridos), rodeados por capa externa de lípidos polares (colesterol libre y fosfolípidos) Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas) JAMA 2001; 285: 2486-2497

ROL DEL COLESTEROL Y TRIGLICÉRIDOS y HDL Síntesis de membranas plasmáticas Síntesis de hormonas esteroideas. Síntesis de ácidos bíliares. Triglicéridos Fuente de energía HDL:transporte reverso del colesterol

Riesgo Relativo de Enfermedad Coronaria (Log Scale) Relacion Logaritmica-Lineal entre LDL y Riesgo Relativo de Enfermedad Coronaria 3.7 2.9 2.2 1.7 1.3 1.0 Riesgo Relativo de Enfermedad Coronaria (Log Scale) 40 70 100 130 160 190 LDL-Colesterol (mg/dL) Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227-39.

Clasificación de lipoproteínas Quilomicrones VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) LDL (lipoproteínas de baja densidad) HDL (lipoproteínas de alta densidad) De acuerdo a contenido de apoproteínas: Apo B 48, 100 Apo A-I, A-II Apo E Apo C II- CIII JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de lipoproteínas Lípidos exógenos: forman QM con apo B-48, apo AI y apo CII. Sist. linfático plasma  hidrolisis de TG por LPL (act. por apo CII)remanentes de QM hígado Lípidos endógenos: en hígado forman VLDL con apo B-100, apo CII y apoE. Hidrólisis intravascular por LPL remanentes de VLDL (IDL)  capt. hepática formación de LDL por acción de lipasa hepática. JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de LDL Formación de LDL: la LPL y la LH hidrolizan IDL a LDL  pérdida de TG y apoprot. excepto apo B-100. Apo B-100: específica para unión al receptor(R) y captación celular  degradación lisosomal  col. libre en citosol  down-regulaton de R de LDL. Falla en R de LDL: acumulación de LDL en plasma  oxidación de LDL  unión a R scavenger de macrófagos  activación de proceso de aterosclerosis. JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de Lipoproteínas gónadas Hígado R B48 R col TG QM suprarrenal R R B100 AI CII B100 mbs cel LDL R intestino VLDL E oxidasa CII E LPL LH IDL bilis colesterol sales biliares LDLox JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de HDL intestino Hígado HDL VLDL LDL tejidos periféricos CETP bilis colesterol sales biliares HDL LCAT JAMA 2001; 285: 2486-2497

HDL CETP: PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE COLESTEROL ÉSTER. TRANSFIERE COLESTEROL DE HDL2 A LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN APO-B. TRANSFIERE TG Y ALGUNOS ÉSTERES DE COLESTEROL DE VLDL A HDL2. AUMENTA LOS NIVELES DE HDL3 POR TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

HDL INTESTINO HDL NACIENTE (DISCOIDE, HÍGADO APOA-I Y FL ) MADURACIÓN (LCAT) HDL (ESFÉRICA) APOA-I: ACTIVA LCAT (PLASMA), CAPTURA COL HDL1: +RICA EN COL. HDL2: VARIACIONES FISIOL. SEXO. HDL3: SECRECIÓN HEPÁTICA E INTESTINAL HDL FUNCIONES 1: PROVEE PROTEÍNAS A OTRAS LP 2: TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

DISLIPIDEMIA PRIMARIA Se llama dislipidemia primaria a un trastorno de lipoproteínas de origen desconocido y normalmente se debe a la supuesta existencia de una causa genética. La presencia de un trastorno genético se confirma al revisar los antecedentes familiares de la persona para aquellos rasgos que son hereditarios y a través de estudios especiales bioquímicos y fisiológicos. Hasta hoy día, solo se ha identificado una fracción de las causas genéticas de la dislipidemia. Dislipidemia primaria Causas desconocidas Supuesta causa genética

DISLIPEMIA SECUNDARIAS Diabetes I. renal crónica y Glomerulonefritis Cirrosis hepática Hormonal:Estrog. Prog.H. de crec.,hipot., corticoides E.de vida:sedentarismo,obesidad,dieta rica en grasas,alcohol. Drogas:ac.retinoico,corticoides,estrogenos,tiacidas,BB,testosterona,ciclosporina,ARV. .,

Estudio de Framingham Suma de factores de riesgo Tabaco X 1.4 X 6 Colesterol X 4 HTA X 3 X 9

INTERHEART 15152 p. y 14820 controles de 52 paises(analisis multivariado) OR RA Dislipidemia 3.25 49% Tabaquismo 2.87 35% Factores psicosociales 2.70 32% Diabetes 2.37 10% Hipertensión 1.91 18% Indice cintura/cadera 1.62 20% Alcohol 0.90 7% Actividad física 0.86 12% Frutas y vegetales 0.70 13% Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

Múltiples Factores de Riesgo Riesgo Sumatorio Riesgo Medio Absoluto (%) 27 19 13 8 TA 165/95 TA 165/95 Edad 56 años TA 165/95 Edad 56 años LDL 155mg/dL TA 165/95 Edad 56 años LDL 155mg/dL Fumador Grundy SM et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:1348-58

Impacto de los Factores de Riesgo Índice de probabilidad Estudio INTERHEART 333,7 512 182,9 256 68,5 128 42,3 64 32 13,0 Índice de probabilidad 16 8 3,3 2,9 4 2,4 1,9 2 1 TAB (1) DM (2) HTN (3) ApoB- ApoA1 (4) 1+2+3 Todos 4 Todos 4 + Obes Todos 4 + PS Todos FR Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

INTERHEART Relación Apo B/ApoA-1 con el IAM 2 4 8 OR (99% CI) Deciles: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cont 1210 1206 1208 1207 1210 1209 1207 1208 1208 1209 Cases 435 496 610 720 790 893 1063 1196 1366 1757 Median 0.43 0.53 0.60 0.66 0.72 0.78 0.85 0.93 1.04 1.28 Lancet 2004;364:937-952

Estudios PRESEA Y EUROASPIRE 58 Estado de los factores de riesgo luego de los 6 meses del evento H. Arterial (≥ 140/90) Tabaquismo Control Colesterol (≥ 200 mg/dl) Obesidad (IMC>30) EUROASPIRE2 PRESEA1 1. Rev Arg Cardiol 2000; 68: 817-25 2. Eur Heart J 1997; 18: 1569-82

LA ATEROSCLEROSIS COMIENZA EN LA NIÑEZ Coronary disease among U.S. soldiers killed in action in Corea. Enes WF et al. JAMA 1953; 152: 1090 – 1093. Bogalusa Heart Study. Newman WP et al. N Engl J Med 1986; 314 – 318. Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth. JAMA 1990; 264: 3018 – 24. The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesions. Holman RL et al. Am J Pathol 1958; 34: 209 – 35.

Aterosclerosis: Iniciacion de Lesiones L-Selectin, Integrins Monocyte VCAM-1, ICAM-1 LDL E-Selectin, P-Selectin MCP-1 Intima OxLDL M-CSF Macrophage Activation & Division Media Smooth Muscle Cell Migration Kinlay et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32(suppl 3)S62-S66. Newby et al. J Cardiovasc Res. 1999:345-360.

Placa de ateroma: historia natural Ruptura de placa / fisura / trombosis Placa arterioesc. obstructiva Estrías grasas Placa fibrosa Angina inestable Normal IAM Muerte súbita Stroke Angor de esfuerzo Claudicación Etapa “silente” Isquemia de miembros / otros Modificado de Professional Postgraduate Services (Courtesy of P Ganz.) Incremento de edad

Disfunción endotelial JAMA 2001; 285: 2486-2497

Disfunción endotelial JAMA 2001; 285: 2486-2497

Endotelio anormal ON, FHDE, PGI 2 A2, endotelina, prostaciclina, tromboxano, estrés oxidativo ON, FHDE, PGI 2

Factor tisular Métaloproteasas Rev Esp Cardiol 2003; 56: 1001 - 1009

Endothelial dysfunction Vascular lesion and remodelling La progresión desde el riesgo cardiovascular a injuria endotelial y los eventos clínicos Factores de Riesgo Oxidative stress Endothelial dysfunction NO Local mediators Tissue ACE-Ang II PAI-1 VCAM ICAM cytokines Endothelium Growth factors matrix Proteolysis LDL-C PA Sedent.,FRS, cigarrillo Diabetes Vasoconstriction Vascular lesion and remodelling Plaque rupture Inflammation Thrombosis Clinical endpoints Well-recognised cardiovascular risk factors (hypertension, dyslipidaemia, diabetes, smoking, etc) are associated with changes in the vessel wall that lead to cardiovascular disease. One of the earliest changes associated with these risk factors is an increase in oxidative stress in the vessel wall. This causes endothelial cells to decrease production of some compounds and increase production of others.1 Production of nitric oxide (NO), a powerful vasodilator, is decreased. Production of vasoconstrictors, notably endothelin and angiotensin II (Ang II), is increased. Greater production of local mediators (eg. vascular cell adhesion molecule [VCAM], and plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1]) promotes inflammation, disrupts fibrinolysis, increases vascular remodeling and plaque rupture. The vascular endothelium secretes numerous other substances that modulate blood vessel tone and participate in the development and progression of atherosclerosis. Thus, the presence of cardiovascular risk factors begins a progression that sets the stage for clinical events. Reference 1. Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431–1438. NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.

Screening para detección de aterosclerosis Factores de riesgo vs. enfermedad IMT carotídeo medido por ultrasonido Ejemplos de Tests de estructura arterial Numerosos factores de riesgo LDL alto HDL bajo Hipertensión Diabetes Tabaquismo PCR Sindrome metabólico Lp(a) Homocisteina LDL denso Lp-PLA2 ApoA/ApoB Historia familiar Sedentarismo Obesidad Stress …… ? Placa aórtica y carotídea detectada por RM Score de Calcio Coronario medido por TC Índice Brazo-Tobillo Reactividad Braquial medida por ultrasonido Compliance Vascular medida por tonometría radial Mas de 200 factores de riesgo han sido reportados Ejemplos de Tests de función arterial Reactividad Microvascular medida por tonometría Naghavi M. Am J Cardiol 2006;98: 2-15

VULNERABILIDAD DE LA PLACA Características PLACA PLACA Histológicas VULNERABLE ESTABLE Matriz colágena (+) (++++) CORE lipídico (++++) (+) Nº de Macrófagos (+++) (+) Factor Tisular (++++) (+) Apoptosis (++++) (+) Inflamación (++++) (+) Patógenos Intracelulares (++++) (+)

Síndromes Coronarios Agudos Sangre vulnerable / hiperreactiva Diabetes Tabaquismo Hiperlipidemia Catecolaminas Homocisteinemia Lp(a) Fibrinógeno Infección? Factor V Leiden Polimorfismo plaquetario Deficiencias genéticas (AT III,Prot C o S) Estado hipercoagulable(FVII,F1.2,FPA) Estado hipofibrinolìtico(PAI-1,t-PA,u-PA) Síndrome metabólico Depresión Stress

Predicción de Riesgo Limitaciones Score Framingham Mediciones realizadas hace muchos años. Puntaje promedio. No tiene en cuenta otros factores.(peso,glucemia,TG,obesidad,sedentarismo,factores riesgo sicosociales) que pueden modificar el riesgo absoluto en cada individuo. Puede no ser aplicable a otro grupo poblacional, por ejemplo con diferentes características étnicas.

Estudios demostrativos de la disminución de EAC con descenso de colesterol

Estudios demostrativos de la disminución de EAC con descenso de colesterol % Cambio

Estudios demostrativos de la disminución de EAC con descenso de colesterol % Cambio

Estudios demostrativos de la disminución de EAC con descenso de colesterol (AFCAPS – TexCAPS) % Cambio

La reducción del LDL-C reduce la progresión de la estenosis luminal 0.06 Placebo Drug therapy PLAC I. Prav. 0.05 REGRESS. Prav. CCAIT. Lov. 0.04 LCAS. Fluv. Progression (MLD decrease, mm/yr) 0.03 PLAC I MARS. Lov. MAAS. Simv. CCAIT 0.02 Angiographic trials in patients with elevated LDL-C ranging from mild to severe have demonstrated consistent benefit in the progression of coronary artery disease (the difference between minimum lumen diameter [MLD] decrease in drug [Rx] and placebo [PL] patients) with statin therapy.1 Fluvastatin was used in: LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study). Herd JS, Ballantyne CM, Farmer JA et al. Am J Cardiol 1997;80:278-286. Lovastatin was used in: CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). Waters D, Higginson L, Gladstone P et al. Circulation 1994;89:959-968. MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study). Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM et al. Ann Intern Med 1993;119:969-976. Pravastatin was used in: PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries). Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG et al. J Am Coll Cardiol 1995;26:1133-1139. REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study). Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven et al. Circulation 1995;91:2528-2540. Simvastatin was used in: MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study). The MAAS Investigators. Lancet 1994;344:633-638. Reference Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. Adapted from Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q, with permission from Excerpta Medica Inc. MARS REGRESS MAAS 0.01 LCAS 70 (1.8) 90 (2.3) 110 (2.8) 130 (3.4) 150 (3.9) 170 (4.4) 190 (5.0) LDL-C achieved mg/dL (mmol/L) MLD – minimum lumen diameter Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

Estudio Jupiter Fueron evaluados 89.890 p con LDL < 130mg/dl y PCR=o>2mg/l y se separó en 2 grupos 1)placebo 2)Rosuvastatina 20mg,en un seguimiento a 4 años hubo <47% de incidencia de IAM,Stroke,y muerte cardiovascular, 20% para todas las causas de muerte,y< 42% de TEV el en grupo 2.

Prevención Primaria Reducción de Eventos Coronarios según LDL-C Y = 0.0599 X - 3.3952 R2 = 0.9305 P < 0.0019 10 8 WOSCOPS-PL WOSCOPS-Tr 6 Eventos EC (%) AFCAPS-PL AFCAPS-Tr 4 ASCOT-Tr ASCOT-PL 2 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Colesterol (mg/dL) O´Keefe Jr. JACC 2004

Conclusiones del uso de estatinas en prevención primaria. El beneficio es > en los subgrupos con riego basal alto. Cualquiera sea el valor basal de LDL que se parta, la de LDL muestra beneficios. La mortalidad total no es afectada, por el bajo riesgo absoluto . En el estudio Jupiter se demostró que pacientes con colesterol normal y PCR alta se benefician con tratamiento

Prevención Secundaria Reducción de Eventos Coronarios según LDL-C 2001 1993 CARE-PL LIPID-PL 4S-PL 25 20 2004 LIPID-Tr CARE-Tr 4S-Tr HPS-PL TNT-AT10 15 Eventos EC (%) HPS-Tr A to Z-PL TNT-AT80 Y = 0.1629 X - 4.6776 R2 = 0.9029 P < 0.0001 10 PROVE AT PR A to Z 5 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Colesterol (mg/dL) Adaptado de O´Keefe Jr. JACC 2004;Vol 43

Conclusiones del uso de estatinas en prevención secundaria Las estatinas ↓ un 25 % la mortalidad por cualquier causa. ↓ un 33 % la mortalidad coronaria (IAM no fatal, AI, y procedimientos de revascularización). El beneficio no depende del nivel inicial del LDL y se mantiene proporcionalmente igual a la ↓ que se produce.

Meta-análisis de 90.056p.de 14estudios randomizados con estatinas <mortalidad por todas las causas 12% <mortalidad por EAC 23% <Revascularización coronaria 24% <Stroke 17% No hubo incremento de cáncer CTT.Lancet 2005;366:1267-1278

PAUTAS DEL NCEP PARA EL TRATAMIENTO DIETÉTICO Nutriente Contenido Grasa total ≤ 30 % Grasas saturadas 7 % Grasas poliinsaturadas ≤ 10 % Grasas monoinsaturadas ≤ 15 % Carbohidratos ≥ 55 % Proteínas ≈ 15 % Colesterol < 200 mg / día JAMA 2001; 285: 2486-2497

PAUTAS DEL NCEP PARA CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA Incorporación de esteroles y estanoles vegetales: 2 gr/día. Agregar fibras solubles 10 – 25 gr/día. Aumento de la actividad física. JAMA 2001; 285: 2486-2497

DROGAS HIPOLIPEMIANTES Col. total LDL C HDL C TG Secuestradores ácidos biliares  10 – 20 %  15 – 20 % ↑ 3 – 5 % ------ Ezetimibe  18 %  15 -20 % ↑ 2,5 % Ácido nicotínico  10 %  15 – 25 % ↑ 10 – 20 %  20 – 50 % Probucol  5 – 20 %  10 – 15 % ↑ 20 % Fibratos Variable  10 – 25 % ↑ 10 – 30 %  40 -50 % Estatinas  30 -50 %  30 – 60 % ↑ 15 – 25 %  25 % Eur. Heart J 2003. Apr; 24 (8): 729 - 41

Unión a proteínas plasmáticas 94 % 50 % < 95 % - Sustancia Sinvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Profármaco SI NO Alimentos y Absorción No influye Dismi- nuyen Aumentan nuye No influye _ Disponibilidad < /= 5 18 % 24 % 14 % 20 % 30 % Unión a proteínas plasmáticas 94 % 50 % < 95 % - Atraviesa barrera hematoencefálica Metabolismo SI CYP3A4 NO Sulfata- ción S ICYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 Excreción urinaria 13 % 10 % 5 % < 2 % 3 %Excreción biliar 60 % 70 % 83 % 95 % 90 % Semivida 2-3 hs. 0-0 hs 1-4 hs 0-5 hs 20 hs

Acción de las estatinas Más allá de la reducción del colesterol - Reduce la susceptibilidad a la oxidación del LDL Disminuye la disfunción endotelial - Reduce la expresión de TNF y IL- 1 - Cambios en la composición de la placa al disminuir macrófagos de la íntima y capa media - Inducen apoptosis de células musculares e inhiben su proliferación Disminuyen la adhesión plaquetaria Inhiben la metaloproteinasa de los macrófagos y así disminuyen la susceptibilidad a la ruptura de la placa - Disminuyen la expresión del Factor Tisular Libby P. Circulation 2002; 105:1135-43

Acción de las estatinas ¿Más allá de la reducción del colesterol? Mediciones sanguíneas antes y después de Aféresis simple 60 50 40 30 20 10 Previo Posterior Antes Después p ANOVA Colesterol Total mg/dL 195.3±13.5 74.9±6.5 <.0005 HDL mg/dL 37.4±7.1 37.6±6.5 NS LDL mg/dL 142.2±15.0 32.6±5.0 LDLoxidado ng/mL 111.6±22.8 30.0±5.4 <.005 Parámetros Flujo sanguíneo antebrazo (ml/min/100ml) p < 0.01 C 4 8 16 24 Acetilcolina (µg/min) En corto tiempo remover el LDL oxidado mejora la vasodilatación dependiente del endotelio Tamai O. Circulation 1997;95:76-82

En la práctica clínica el mayor efecto antiinflamatorio de la terapia con estatinas está relacionado con la magnitud del cambio en el LDL-colesterol

EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 ESTATINAS Drogas % cambios de lipoproteínas A S L P F R T (%) LDL (%) HDL (%) TG (%) … 10 20 40 ▼ 22 ▼ 27 ▲ 4 -8 ▼ 15 – 15 80 ▼ 34 ▲ 5 -10 ▼ 10 – 20 ▼ 32 ▼ 41 ▲ 10 -15 ▼ 15 – 25 60 ▼ 37 ▼ 48 ▼ 20 – 30 ▼ 42 ▼ 55 ▲ 15 -20 ▼ 25 - 35 A: Atorvastatina; S: Simvastatina; L: Lovastatina; P: Pravastatina; F: Fluvastatina; R: Rosuvastatina Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43

Metas LDL / Categorías Riesgo Bajo Riesgo: 0-1 Factor de Riesgo Moderado Riesgo: 2 ó + Factores de Riesgo Alto Riesgo: Coronarios y Equivalentes (Diabéticos, ACV, etc.) Muy Alto Riesgo: Enf. Vascular + Múltiples Factores de Riesgo (especialmente diabetes ó pacientes que continúan fumando, etc.) Alto Riesgo Mod. Riesgo Bajo Riesgo 160 - 2001 130 - 2001 ? LDL-C (mg/dL) 100 - 2001 2004 70 - 2004 Metas LDL / Categorías Riesgo

NIVELES DE TG Concentración sérica TG normales < 150 mg/dl TG levemente elevados 150 – 199 mg/dl TG elevados 200 – 499 mg/dl TG muy elevados > 500 mg/dl JAMA 2001; 285: 2486-2497

Más bajo mejor: Relación entre C_LDL y eventos cardiovasculares LDL-C achieved mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) Event rate (%) 6 Secondary Prevention Primary Prevention Rx - Statin therapy Pl – Placebo Pra – pravastatin Atv - atorvastatin 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT – Atv TNT – Atv10 TNT – Atv80 This slide shows the relationship between LDL-C levels and CV event rate in a number of large statin clinical trials and demonstrates that the lower the level of LDL-C observed, the lower the CV event rate. This observation supports the NCEP recommendations to treat to a goal LDL-C concentration.1,2 However, although substantial reductions in LDL-C were obtained with statins (by 23-37%) they do not entirely eliminate events, suggesting that lipid parameters besides LDL-C, such as HDL-C, triglyceride, lipoprotein (a), and LDL particle size and susceptibility to oxidation as well as other risk factors and pleiotropic effects of these drugs, influence CHD risk. The results from on-going trials should answer questions of whether further reductions in LDL-C will provide additional benefit. References Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. Adapted from Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression? Expert Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, with permission from Ashley Publications. Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435 with permission. Copyright (c) 2005 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

Síndromes Coronarios Agudos Resultados: Punto Final Primario a 4 meses de nivel de LDL (*analisis multivariado) Hazard Ratio Referente 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) Más bajo mejor Más alto mejor *Edad, sexo, DTM, IAM previo, LDL basal Cannon C. N Engl J Med. 2004;350:15

n pacientes PROVE-IT 4.162 A TO Z 4.497 TNT 10.001 IDEAL 8.888 Total Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional Poblaciones incluidas en el meta-análisis n pacientes PROVE-IT 4.162 A TO Z 4.497 TNT 10.001 IDEAL 8.888 Total 27.548 Cannon C. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-45

Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional Estudio PROVE-IT: Pacientes internados por SCA. Valores de LDL Colesterol 120 Mediana LDL-C 95 (79 - 113) 62 (50 - 79) 100 Pravastatina 40mg 21% 80 LDL-C (mg%) 60 Atorvastatina 80mg 49%  En 2 años ↓ de RR 16 % en el grupo Atorvastatina. 40 P<0.001 20 <24h Rand. 30 Días 4 Mes. 8 Mes. 16 Mes. Final Cannon C. N Engl J Med. 2004;350:15

Estudio TNT Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional 160 140 120 101 mg/dl 100 Col. LDL (mg/dl) 80 77 mg/dl 60 40 20 Selección 3 12 24 36 48 60 Final Meses Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 80 mg LaRosa JC. N Engl J Med 2005;352(14):1425−35

Estudio TNT Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional Muerte Cardiovascular, IM no Fatal, Resucitación, o Accidente Cerebrovascular Fatal o no Fatal 0.15 Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 80 mg 22% reducción 0.10 Eventos 0.05 0,78 ( 0,69- 0,89) p<0,001 1 2 3 4 5 6 Tiempo (años) LaRosa JC. N Engl J Med 2005;352(14):1425−35

Estatinas reducen el tiempo isquémico en evento coronario agudo: MIRACL 15 10 5 0 placebo 16% RRR (p=0.048) atorvastatina 80 mg Incidencia de muerte cualquier causa), IAM no fatal, muerte súbita resucitada, IAM, rehospitalisación (%) The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study was designed to determine whether early treatment with a statin can reduce the incidence of recurrent ischaemic events during the early period after an acute coronary syndrome when the mortality rate is highest. At total of 3086 patients with unstable angina or non-Q-wave acute MI were randomised to treatment with atorvastatin 80 mg or placebo within 2496 hours of admission to hospital. After 16 weeks of treatment, patients on atorvastatin demonstrated a significant reduction in the risk for a primary combined end point event of death (any cause), nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or recurrent symptomatic myocardial ischemia with objective evidence requiring emergency rehospitalisation (RR, 0.84; 95% CI, 0.70-1.00; p=0.048). In absolute terms, a primary end point event occurred in 14.8% (228) of patients in the atorvastatin group compared with 17.4% (269) of patients in the placebo group. Reference 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. JAMA 2001;285:1711–1718. 0 4 8 12 16 Semanas RRR Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-1718.

Estudios con IVUS

Número de pacientes que mostraron regresión con USIV (IVUS)(%) : ASTEROID 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Porcentaje en volumen de ateroma (PAV) Volumen de ateroma en la mayoría de enfermos 10 mm subsegment Volumen de ateroma normalizado(TAV) IVUS parámetros medidos Pacientes con regresión(%) 63.6% 78.1% 77.9% rosuvastatina 40 mg A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (ASTEROID)1 was designed to evaluate whether long-term treatment with rosuvastatin 40 mg for 2 years in patients with coronary heart disease could regress coronary artery atheroma burden as measured using IVUS. In this study 64%-78% of patients showed regression depending on the IVUS parameter measured after treatment with rosuvastatin 40 mg. This means that, with respect to TAV, total atheroma volume in the most most diseased subsegment and normalised TAV, 4 out of 5 patients showed regression after treatment. These changes were associated with a 53% reduction in LDL-C (p<0.001) and a 15% increase in HDL-C (p<0.001). Reference Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Please consult local Prescribing Information for guidance on the use of CRESTOR. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Riesgo Residual en pacientes tratados con estatinas: Hay más potencial Study n No. events Control Statin % Risk reduction % Events not avoided 4S1, CARE2 WOSCOPS3 AFCAPS4, LIPID5 HPS6 PROSPER7 ALLHAT-LLT8 ASCOT-LLA9 Total 30,817 20,536 5,804 10,355 10,305 77,817 2042 1212 356 421 154 4185 1490 898 292 380 100 3160 26 27 19 9 36 25 74 82 91 84 75 Residual CHD risk in statin-treated patients: room for improvement This slide shows risk reductions (weighted averages) for non-fatal MI or CHD death plus unstable angina for AFCAPS) in key intervention studies with statins. Approximately 75–90% of morbid events in these studies were not prevented by the study treatment. While the improvements in outcomes with statins are undoubtedly worthwhile, and soundly evidence-based, there remains room for further improvement in the prognosis of patients with dyslipidaemia. For full references for 4S, CARE, WOSCOPS, AFCAPS, LIPID – see notes to slide 5 6. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22 7. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Lancet 2002;360:1623-30 8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2998-3007 9. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Lancet 2003;361:1149-58 1Lancet 1994;344:1383-9; 2NEJM 1995;333:1301-7; 3Circulation 1999;99:216-23; 4JAMA 1998;279:1615-22; 5NEJM 1998;33:1349-57; 6Lancet 2002;360:7-22; 7Lancet 2002;360:1623-30; 8JAMA 2002;288:2998-3007; 9Lancet 2003;361:1149-58

Número de pacientes que mostraron regresión con USIV (IVUS)(%) : ASTEROID 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Porcentaje en volumen de ateroma (PAV) Volumen de ateroma en la mayoría de enfermos 10 mm subsegment Volumen de ateroma normalizado(TAV) IVUS parámetros medidos Pacientes con regresión(%) 63.6% 78.1% 77.9% rosuvastatina 40 mg A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (ASTEROID)1 was designed to evaluate whether long-term treatment with rosuvastatin 40 mg for 2 years in patients with coronary heart disease could regress coronary artery atheroma burden as measured using IVUS. In this study 64%-78% of patients showed regression depending on the IVUS parameter measured after treatment with rosuvastatin 40 mg. This means that, with respect to TAV, total atheroma volume in the most most diseased subsegment and normalised TAV, 4 out of 5 patients showed regression after treatment. These changes were associated with a 53% reduction in LDL-C (p<0.001) and a 15% increase in HDL-C (p<0.001). Reference Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Please consult local Prescribing Information for guidance on the use of CRESTOR. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Estrategias Actuales en PREVENCION CARDIOVASCULAR Establecen nuevos objetivos terapeúticos: - “Cuanto más bajo mejor” Estatinas para todos los pacientes de alto riesgo Objetivos más alla del C-LDL: - HDL-C, Hs PCR, Col no HDL,riesgo global, LDL pequeño y denso, Apo-B. Ampliar la definición de población de alto riesgo (síndrome metabolico, Hs PCR elevada, riesgo > 10% ) ¿Dosis Altas de Estatinas Vs Inhibición dual?

Mínima Dosis para Lograr 50% LDL-C de Reducción Droga Dosis, mg/d LDL-C reducción, % Atorvastatina 80 51–54 Eze/simvastatina 10/20 50–51 Rosuvastatina 20 52 Jones PH et al. Am J Cardiol 1998;81:582–587. | Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464–473.

Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 Estudio de Eficacia con Eze/Simvastatina vs. Simvastatina Cambios en la Proteína C-Reactiva Proteína C-reactiva –10 –9% Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –20 –30 –33%* –40 Eze/Simva 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=209) Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=204) *p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.

VYVA: CRP Reductions Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464–473. -24,8 -26,9 -29,5 -21,4 -21,1 -25,1 -28,6 -22,4 -17,3 -31,4 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Averaged Across Doses Atorvastatin Percent Change (±SE) From Baseline in CRP (mg/L) Levels Eze/simva p > 0.05 for all pairwise comparisons Treatment Comparison at Each Dose and Averaged Across Doses Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464–473.

Causas de incumplimiento de las normas Por los médicos Desinformación Indiferencia Temor a efectos colaterales Falta de hábito Falta de seguimiento Por los pacientes Costo Trámite para obtener la receta y el producto Efectos colaterales (reales ó supuestos) Incredulidad Número de dosis diarias

CONCLUSIONES Muchos estudios demuestran subutilización de estatinas o el uso de esta en dosis muy bajas. Se debe bajar al paciente la información obtenida de las evidencias mostradas en los trials. Usar dosis altas en SCA. Utilidad de la inhibición dual ezetimibe –estatina . Estratificar el riesgo con métodos que complementen al Score de Framingham: PCRus, ecografía carotídea, Score de Calcio por TAC multislice y/o evaluación de disfunción endotelial con estudios de perfusión con cámara gamma.