FISIOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Y ALTERACIONES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Carlos Julio Montoya Guarín, MD, MSci, DSci Profesor Asociado, Grupo de Inmunovirología Instituto de Investigaciones Médicas Facultad de Medicina – Universidad de Antioquia

Células susceptibles de la infección por el VIH-1 Ubicación anatómica Tipo de célula Sangre y tejido linfático Linfocitos T (CD4+ y CD8+) y B Células T con TCR invariante (iNKT) Macrófagos Células dendríticas mieolides Células dendríticas plasmacitoides Células dendríticas foliculares Células asesinas naturales Megacariocitos Promielocitos Células madres pluripotenciales Cerebro Astrocitos Microglia Oligodendrocitos Neuronas Células del plexo coroide Células del neuroblastoma Abdomen y tórax Células adrenales fetales Células de Goblet y epitelio columnar del intestino Células enterocromafines Células miocárdicas Fibroblastos pulmonares Células tubulares y mesangiales del riñón Hepatocitos Endotelio de sinusoides hepáticos Células de Kupffer Piel Células de Langerhans Células dendríticas intersticiales Fibroblastos Otros Células del endotelio capilar Epitelio tímico Membrana sinovial Células de la retina Células epiteliales del cuello uterino Células glandulares de próstata y testículos Fibroblastos de la pulpa dental Vellosidades coriónicas fetales Células del trofoblasto Células susceptibles de la infección por el VIH-1

FISIOPATOLOGÍA INFECCIÓN VIH-1 Y ALTERACIONES TRACTO GASTROINTESTINAL Efecto de la infección por el VIH-1 sobre el sistema inmune TGI Enteropatía en la infección por el VIH-1 Manifestaciones del TGI durante la infección por el VIH-1 Conclusiones

Ganglios linfáticos – Timo Bazo – Hígado – Médula ósea La sangre En cuál localización anatómica se encuentran la mayoría de las células susceptibles de infección productiva (linfocitos T) ? Tejido linfoide de mucosas (MALT): la mayoría en el tracto gastrointestinal (GALT) Ganglios linfáticos – Timo Bazo – Hígado – Médula ósea La sangre Recirculación por otros tejidos El GALT es el mayor reservorio de linfocitos T CD4+ CCR5+, el blanco preferido para la replicación del VIH-1 con tropismo R5

Dónde tiene lugar la eliminación de los linfocitos T CD4+ en la infección aguda ? Eliminanción sustancial de las células T CD4+ del GALT en la infección aguda por VIH / SIV Mattapallil et al. Nature. 2005;434:1093-1097. 5

Infección aguda por SIV En Ia infección de Macacos rhesus por SIV, entre los primeros blancos están las células T CD4+ CCR5+ del GALT Allí tiene lugar una replicación masiva y rápida, con gran destrucción de los linfocitos T de memoria efectora Desde allí, el virus se disemina por la sangre a los diferentes órganos linfoides ESTO OCURRE INDEPENDIENTE DE LA RUTA DE INFECCIÓN The clue to HIV pathogenesis comes from Ron Veazey’s study in 1998 where he was actually trying to understand why HIV-infected individuals are often affected by enteropathy. Veazey, et al. Science 1998 6

Profounda reducción de la barrera mucosa VIH negativo VIH positivo Not just CD4 T cells. Also macrophages and DC are almost entirely absent compared to healthy. Macrophages, along with IgA, are possible the main immunological defense against translocation of commensals to systemic lymphoid tissue. A picture of rather severely compromised mucosal immune system. En las mucosas hay una marcada reducción en el número de Linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas Brenchley et al. J Exp Med. 2004;200:749-759. 7

Control de los microorganismos en las barreras mucosas Células Th17 Células T CD4+ de memoria efectora que producen IL-17 (no IFN ni IL-4) Son esenciales en la inmunidad anti bacteriana y micótica Son mucho más frecuentes en el TGI que en la sangre Reclutamiento y activación de los neutrófilos Cambio de isotipo en linfocitos B Induce la proliferación de enterocitos en TGI Induce la producción de defensinas Cómo se encuentran las células Th17 en los individuos infectados por el VIH-1? Brenchley et al. Blood 2008;12:2826-35 8

Células Th17 en el tracto GI anti-CD3 PMA/iono Disminución de las células Th17 en el tracto GI de los individuos infectados por el VIH-1 Brenchley et al. Blood 2008;12:2826-35 9

Consecuencias del daño de la barrera mucosa del GALT El daño inmunológico y estructural de la barrera del TGI aumenta la permeabilidad y permite que microorganismos y sus productos pasen de la luz hacia “el otro lado (microambiente interno)” 20ml Los niveles aumentados de LPS y 16S DNA bacteriano sustentan la traslocación microbiana en individuos VIH+ Brenchley et al. Nat Med. 2006;12:1365-1371.

Traslocación microbiana e hiperactivación inmune Los microorganismos y sus productos activan las células de la inmunidad inanata y adaptativa, desencadenando un fenómeno patogénico conocido como hiperactivación inmune Un aumento del sCD14 en plasma indica una estimulación crónica in vivo de las células de la inmunidad innata (monocitos / macrófagos) por el LPS Brenchley et al. Nat Med. 2006;12:1365-1371. 11

Hiperactivación inmune en la infección crónica por VIH-1 Se ha definido en todas las subpoblaciones de leucocitos Activación policlonal de linfocitos T y B, que conduce a muerte inducida por activación Aumento considerable en plasma y órganos linfoides de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, mediadores inflamatorios derivados del ARA Tiene muchos efectos deletéreos: apoptosis linfocitos T y B, disfunción de células dendríticas, macrófagos y células NK; fibrosis de los órganos linfoides primarios y secundarios Posibilita mantener una replicación viral constante So let’s look now at some examples of what immune activation might be doing to build our model of pathogenesis La hiperactivación inmune es el más fuerte predictor de la progresión de la infección por el VIH-1 12

Infección natural por el SIV La infección natural por el SIV no es patogénica Se caracteriza por una alta replicación viral, con muy baja activación inmune Y cómo está la traslocación microbiana? No se encontró evidencia de traslocación microbiana en la infección natural no patogénica por el SIV en Sooty mangabeys Brenchley et al, Nat Med. 2006;12:1365-1371.

Infección natural por el SIV Paiardini et al, AIDS Rev 2008: 10:36-46

Progresión TÍPICA de la infección por el VIH-1 El proceso se pudiera resumir de la siguiente manera: en la fase aguda la viremia es alta y se da una destrucción muy rápido (2-3 semanas) de los LT de mucosa (efectores). Los LT de SP disminuyen principalmente porque migran a NL y se recuperan parcialmente. Desde este momento se establece la hiperativación inmunológica. La capacidad regenerativa empiez a disminuir el virus empieza a infectar otros LT virgenes y de memoria central, la activación sigue en aumento hasta que se pierde el control de la replicación del virus, disminuyen todos los LT y aparece el SIDA. El control o la bajada de la CV no solo se debe al control inmunologico sino a la destruccion de muchas celulas blanco. Este nuevo conocieminto que ha permitido establecer con mayor claridad que sucede durante la infección por VIH-1 tiene implicaciones muy improtantes desde el punto de vista del manejo de la infección. El punto ideal para instaurar el tratamiento antiretroviral es muy temprano durante la infección, antes de que el daño masivo del tejido de mucosas ocurra para tratar de cambiar el curso dela infección. Sin emabrgo esto es casi imposible no solo por el imapcto economico que tendria sino porque la deteccion de infecciones agudas es muy poco probable. Grossman et al, Nat Med 2006; 12:289

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Enteropatía por VIH-1 Kotler, D.P., et al. Enteropathy associated with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 421-8 1984. Miller, A. R., et al. Jejunal mucosal architecture and fat absorption in male homosexuals infected with human immunodeficiency virus. Q J Med 69:1009-19 1988. Griffin, G. E. Malabsorption, malnutrition and HIV disease. Baillieres Clin Gastroenterol 4:361-73 1990. Kapembwa, M. S., et al. Altered small-intestinal permeability associated with diarrhoea in human-immunodeficiency-virus-infected Caucasian and African subjects. Clin Sci (Lond) 81:327-34 1991. Batman, P. A., et al. HIV enteropathy: comparative morphometry of the jejunal mucosa of HIV infected patients resident in the United Kingdom and Uganda. Gut 43:350-5 1998. Síndrome clínico en pacientes infectados con el VIH-1, sin SIDA, caracterizado por diarrea crónica y malabsorción, con estudios que descartan infección por patógenos intestinales Hay atrofia variable, acortamiento de vellosidades con criptas de profundidad normal, cambios inflamatorios de la mucosa y disminución del tejido linfoide Es la manifestación de los efectos de la infección por el VIH-1 sobre la célula epitelial intestinal Absorption from lumen increased (work of George Griffin)

Enteropatía por VIH-1 Infección de la célula epitelial por el VIH-1 Mecanismos: Infección de la célula epitelial por el VIH-1 Efecto citopático indirecto de la célula epitelial Proteína de envoltura gp120: virotoxina: Interactúa con GPR 15/Bob o con Gal Cer de la célula epitelial: alteraciones en el flujo de iones atrofia de vellosidades, mala producción enzimas Carencia de efectos tróficos del epitelio (Th17)

Enteropatía por VIH-1 Consecuencias: Atrofia (acortamiento) de las vellosidades Disminución de la resistencia transepitelial intestinal Despolimerización de tubulina y alteraciones del citoesqueleto Aumento de la permeabilidad paracelular o intercelular; alteraciones en las uniones estrechas Redución de la actividad de lactasa en el borde en cepillo de los enterocitos Cambios en la absorción y flujo de lactulosa y otros carbohidratos Malabsorción de sales biliares Diarrea + esteatorrea, intolerancia a la leche; malabsorción en el contexto de la diarrea crónica

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Manifestaciones del TGI en infectados por VIH-1 Por la patogénesis de la infección VIH-1, así como por el contacto del TGI con el medio ambiente externo, prácticamente TODOS los pacientes con infección por el VIH-1 presentarán manifestaciones gastrointestinales durante el curso de su enfermedad, caracterizadas clínicamente por el tipo de lesión presente en cada tramo anatómico (inflamación, infecciones, tumores, etc.): Ulceraciones cavidad oral y otras localizaciones odinofagia, disfagia dolor abdominal intolerancia a los alimentos diarrea aguda o crónica sangrado (alto o bajo) ictericia alteraciones anorrectales con manifestaciones (disquexia, tenesmo, pujo)

Diarrea en pacientes VIH+ Un síntoma muy común en pacientes VIH+ (50-90%, dependiendo de fase de la enfermedad) EVALUACIÓN: Siempre buscar etiología infecciosa o tumoral (endoscopia y/o colonoscopia con biopsias) Recuento de LT CD4+ en sangre Diferenciar entre diarrea aguda vs. crónica Diferenciar entre enteritis vs colitis Medicaciones que consume el paciente

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Diarrea en pacientes VIH+

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CONCLUSIONES Al inicio de la infección aguda por el VIH-1 hay una pérdida masiva y rápida de los linfocitos T CD4+ de memoria efectora en el GALT. Además, se eliminan los linfocitos Th1 7 y otras células de la inmunidad innata Esa pérdida persiste en la fase crónica de la enfermedad, no se recupera en el tiempo Esto conduce a una alteración grave de la barrera mucosa intestinal, con traslocación microbiana, que conduce a hiperactivación inmunológica crónica El nivel de la hiperactivación inmunológica tiene una correlación directa con la evolución de la enfermedad, y es un fenómeno patogénico relacionado con la eliminación crónica de linfocitos T y otros leucocitos, así como con la fibrosis del tejido linfoide El VIH-1 también tiene la capacidad de infectar y/o alterar morfológicamente y funcionalmente las células epiteliales intestinales, conduciendo a una enteropatía crónica que contribuye a las deficiencias nutricionales y a la morbilidad de la fase crónica de la infección

GRACIAS !!!!

Diarrea del intestino delgado vs intestino grueso Malabsorción Dolor periumbilical Gran volumen Frecuencia irregular Deshidratación Sin tenesmo No sangre/no leucocitos en heces Intestino grueso: No malabsorción Dolor abdominal bajo Volumen pequeño Frecuencia regular No deshidratación Con tenesmo Sangre/leucocitos en heces En casos donde los hallazgos clínicos no pudieran diferenciar entre los dos , una prueba de D-xilosa podría ser útil. Una prueba de D-xilosa anormal es altamente sugestiva de un origen en el intestino delgado.

DIARREA AGUDA ASOCIADA AL SIDA Estimado de etiología Salmonella spp 5 – 15% Clostridium difficile 10 - 15 % Enterovirus 15 - 30 % Idiopática 25 - 40%

DIARREA CRÓNICA ASOCIADA AL SIDA Estimado de etiología Cryptosporidium 20-25% Mycobacterium avium complex 15-20% Microsporidium 15-20% Citomegalovirus 10-15% Otras infecciones 5-10% Diarrea idiopática 20%

La respuesta natural de anticuerpos contra LPS Acs naturales neutralizantes contra LPS se encuentran en el plasma En la traslocación microbiana aguda, el EndoCAb se une y depura el LPS plasmático En la traslocación microbiana crónica, el EndoCAb se incrementa en respuesta al LPS Disminución del EndoCAb en la infección aguda por VIH; Incapacidad para mantener la respuesta de EndoCab en la infección crónica

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