Div. Endocrinología -Hospital C. Durand NEUROENDOCRINOLOGÍA Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

Enfermedades Suprahipofisarias Destrucción del tallo hipofisario Tumoral - Cirugía - Trauma - Vascular Lesión hipotalámica Irradiación - Tóxicos Sarcoidosis - Infección Idiopática - Genética Panhipopituitarismo Déficit aislado de gonadotrofinas Déficit aislado de hormona de crecimiento

Enfermedades Hipofisarias Prolactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Tumor productor de gonadotrofinas Tumores no funcionantes Craneofariengeoma - Quistes Sindrome de Sheeham Hipofisitis - Histiocitosis X - Sarcoidosis Aracnoidocele Infecciones - Hemocromatosis Aneurismas - Trombosis seno cavernoso

Eje Hipotálamo-Hipofisario Evaluación Endocrinológica basal y pruebas funcionales

Determinaciones basales GnRH CRH TRH GHRH (-) SS (-) DA TSH LH - FSH ACTH PRL GH Determinaciones basales Pruebas funcionales

Evaluación de la función hipofisaria Estructura química Métodos de medición Limitaciones metodológicas Hormonas a evaluar Estímulos / inhibición a aplicar Interpretación de resultados Resultados precisos

Sector Tirotrófico Determinación basal de TSH Prueba de estímulo TRH Medición de TSH ultrasensible VN : 0,5- 4.5U/L - Sens. inferior a 0,01 U/L

Sector Adrenocorticotrófico Dosajes basales: Cortisol (8 hs) – Cortisol (23 hs) ACTH – Cortisol libre urinario Pruebas de estímulo/inhibición: Prueba de ACTH rápido - Hipoglucemia insulínica - Prueba de CRH – Inhibición con dexametasona (1 mg, 2 mg, 8 mg)

ACTH B, 2’, 5’ y 10’ Post-estímulo c/DDAVP CATETERISMO DE SENOS PETROSOS BILATERAL Y SIMULTÁNEO Vena yugular der Vena yugular izq ACTH ? Senos petrosos ACTH SD: 3000 pg/ml ACTH SI:1700pg/ml Gradiente: 18 Gradiente : 10 ACTH Periferia:170pg/ml Cateter Cateter ACTH B, 2’, 5’ y 10’ Post-estímulo c/DDAVP Gradiente SP / P > 2

Medición de LH- FSH - testosterona Sector Gonadotrófico Pruebas de estímulo GnRH Clomifeno HCG (LH) Medición de LH- FSH - testosterona

Sector Prolactínico Dosaje de PRL en condiciones basales Pruebas de estímulo  TRH Medición de PRL

Sector Somatotrófico Pruebas de estímulo Prueba de inhibición Hipoglucemia insulínica Ejercicio-Propanolol Clonidina Arginina Glucagon Carbi –Dopa GHRH Prueba de inhibición TTOG Medición de GH IGF-1 / BP-3

Adenomas Hipofisarios

Clasificación de Adenomas Hipofisarios La 1ª. clasificación de adenomas hipofisarios, distinguía por afinidad tintorial del citoplasma: Acidófilos , Basófilos y Cromofobos Clasificación según tamaño tumoral y grado de invasividad: G I, G II, G III, G IV Clasificación Funcional: por tipo celular, secreción tumoral y citogenética. INMUNO-HISTOQUÍMICA Y MICROSCOPIO ELECTRONICO: Se identifican 17 tipos de adenomas, c/u con su propia morfología, inmunohistoquímica y características biológicas

Clasificación Funcional de Adenomas Hipofisarios GH adenomas Densamente Granulados 8% Poco Granulados 9% PRL adenomas Densamente Granulados 0,5% Poco Granulados 30% GH y PRL adenomas +Mixtos 4,5% +Stem cell 3,5% +Mamosomat 1,5% ACTH adenomas Densamente granulados 8% Poco Granulados <0,5% Silentes 6% Adenomas Glicoproteicos LH/FSH/Sub alfa 2,5% TSH adenomas <1% Null Cell adenomas 17% Oncocitomas 6% Plurihormonales 2,5%

Adenoma Hipofisario. Clasificación clínica Clinicamente No Funcionantes: Funcionantes: PROLACTINOMA: Sind. de Amenorrea-Galactorrea SOMATOTROPINOMAS: Acromegalia CORTICOTROPINOMAS: Sind. de Cushing TIROTROPINOMAS: Hipertiroidismo secundario GONADOTROPINOMAS: Sind. de hiperestimulación ovárica y Pubertad precoz (Diagnóstico Inmunohistoquímico) GONADOTROPINOMAS: + FSH , LH, Sub-alfa , FSH b, LHb: silentes ACTH +: ACTH silente GH+: GH silente INACTIVOS: - para todas las hormonas (cromófobos veros) NULL CELL

Diagnóstico por imágenes

Borde Superior convexo

Hipófisis en el Embarazo

Hiperplasia hipofisaria

Micro-adenoma

Macroadenoma

Macroadenoma

Macroadenoma

APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI inicial

APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI a 6 meses del tratamiento corticoideo

APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI a 3 años del cuadro inicial

PROLACTINA

HIPOTÁLAMO DOPAMINA (-) LACTOTROPO

Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER MAMA Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER MAMA Junto con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, en conjunción con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa

PRL Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas PRL como Citoquina: su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas actúa sobre células del sistema inmune

Causas de Hiperprolactinemia Enfermedades Hipotalámicas Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) Radiación cerebral

Causas de Hiperprolactinemia Enfermedades hipofisarias Prolactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Gonadotrofinoma Tumores no secretorios Sección del tallo hipofisario Silla turca vacía Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)

Causas de Hiperprolactinemia Drogas Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) General Hipotiroidismo Insuficiencia renal crónica Cirrosis Lesiones de pared torácica

Causas de Hiperprolactinemia Fisiológicas Estrés Embarazo Lactancia Período neonatal Ejercicio Sueño Relación sexual Idiopática

Alteración del campo visual Oftalmoplejía HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright Oligo/amenorrea Galactorrea Retraso puberal Infertilidad Cefalea Alteración del campo visual Oftalmoplejía Hipogonadismo hipogonadotrófico

Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea Alteración del campo visual Oligospermia - Astenospermia Oftalmoplejía Disminución volumen del ejaculado Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico

PROLACTINOMA Es el adenoma hipofisario más frecuente El cuadro clínico depende de: sexo edad de presentación tiempo de hiperprolactinemia tamaño del tumor

Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática Alternativas terapéuticas: - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía

MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMA TRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide 0.05-0.2 mg/día Quinagolide 0.075-0.4 mg/día

Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con Cabergolina Levalle O. y col. División Endocrinologia, Hospital Durand Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999

Objetivos Evaluar: la efectividad de CAB en hiperprolactinemia tumoral e idiopática la evolución del tamaño tumoral la tolerancia y su efectividad ante resistencia a otros agonistas dopaminergicos

Población Intolerancia 18/24 Resistencia 5/24 Pacientes: 39 32 mujeres, 7 varones Edad: 17 a 49 años Diagnósticos: Macroadenomas 8 Microadenomas 21 Idiopáticos 10 Tratamientos previos BEC 22 Intolerancia 18/24 Resistencia 5/24

Población: Síntomas pretratamiento Amenorrea-galactorrea 18/32 Oligomenorrea 8/32 Oligomenorrea-galactorrea 4/32 Amenorrea 1/32 Disfunción sexual 7/7 Cefalea 17/39 Trastornos visuales 2/39 Déficit de talla 1/39 Retraso puberal 1/39 Hipotiroidismo 1/39

Métodos Duración: 6 meses PRL basal y cada mes Dosis inicial: 0.25-0.5 mg/sem Dosis máxima: hasta 5 mg/sem PRL basal y cada mes RNM basal y 6to. mes en macroadenomas Campimetría basal y 6to. mes en macroadenomas Registro de efectos adversos

Prolactina sérica bajo cabergolina X±EE

Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes

Evaluación cualitativa: tratamiento con CAB Macroadenomas: n=8 Reducción del tamaño tumoral en 4 casos (1 desarrolló fístula de LCR) 2 con resistencia a BEC no mejoraron 5 normalizaron PRL Efectos colaterales leves-moderados en 4

Evaluación cualitativa: tratamiento con CAB Microadenomas: n=21 18 normalizaron los niveles de PRL De 3 con resistencia a BEC, 1 obtuvo mayor descenso de PRL sin normalizarla Efectos adversos leves-moderados en 6 (2 debieron suspender por efectos adversos severos)

PROLACTINOMA DEL VARON SINTOMAS INICIALES (n=62) N % Disfunción Sexual 51 82.3 Cefalea 43 69.4 Campimetría alter. 39 62,9 Esterilidad 17 27,4 Ginecomastia 14 22.5 Galactorrea 8 12.9 Panhipopituitarismo 5 8,1 División Endocrinología, Hosp. Durand

PROLACTINOMA DEL VARON RADIOLOGIA SELAR (n=33) N % Normal 6 18,2 Grande 8 24,2 Doble Piso 12 36,4 Destruída 4 12,1 Fantasma 3 9,1

AGONIST. DOPAMINERG. 46 pac. TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA DEL VARON - ( N = 62) CIRUGIA 16 pac. AGONIST. DOPAMINERG. 46 pac.

PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL Disfunción sexual en 51 de 62 pacientes (82.3%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 29/37 (78.4%) Mejoría Total: 39/51 (76.5%)

CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737 Tamaño Tumoral Microadenoma: 74% Macroadenoma: 53% Adenoma invasivo: 28% CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737 CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Normalización de PRL sérica Laws E.R. Endocrine Times, 1993 Nivel de PRL Pre Cx < de 200 ng/ml: 83% > de 200 ng/ml: 43%

MACROPROLACTINEMIA FRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG) División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa 2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica Método ideal de detección: cromatografía Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

10 20 30 40 50 3 6 9 12 15 PRL (ng/ml) ( ) Alb (gr%) ( ) BB B L 1 5 BB B L 2

MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia: trastornos del ciclo, galactorrea y disfunción sexual masculina Objetivo: analizar las características clínicas y los hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL en los cuales se constató el predominio de macroPRL y compararlos con pacientes con predominio de PRL Nativa

Conclusiones Frecuencia de MacroPRL en pacientes con hiperPRL: 21% Galactorrea: hallazgo habitual que se asoció a transtornos del ciclo en la mayoría de los casos con PRL Nativa pero fue un síntoma aislado en el grupo con MacroPRL Frecuencia de imágenes patológicas en hipófisis: muy inferior en el grupo con macroPRL

Funciones de la Prolactina REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

Prolactina y Sistema inmune

PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte progenitors + Dex - PRL - Dex + PRL Survival Immune system balance Lymphocyte Death Lymphocyte Proliferation From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS La manipulación de los niveles de PRL pueden ser de utilidad clínica: 1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con rechazo al transplante cardíaco 2) La disminución de niveles de PRL con dopamina (en UTI) disminuye la respuesta inmune 3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos 4) Existe asociación entre niveles elevados de PRL y severidad del Lupus Eritematoso Sistemico

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS Estos datos sostienen la utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el complejo PRL/r-PRL El desarrollo de fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino parece tener un gran futuro

Incidentaloma Hipofisario

Definición: - Masa tumoral en la región selar - Hallada incidentalmente a través de estudios neuroradiológicos - En ausencia de síntomas y/o signos endocrinológicos o neurológicos relacionados con la misma

Incidentaloma Hipofisario Hallazgos de Autopsia 1936 Costello: 22,5% 225/1000) 1982 Chambers: 24% (24/100) Lesiones >3 mm: Microadenomas (14 %), Quistes de la pars intermedia, Infartos, Focos de MTS, Abscesos y Quistes epidermoides Lesiones < 3 mm: Quistes de Pars intermedia y microadenomas 1990 Molitch: de 9472 sujetos, 81 imágenes 34/81 (42%) tuvieron IH positiva para PRL Solo se hallaron 3 macroadenomas

Incidentaloma Hipofisario Hallazgos Neuroradiológicos Hall: RMI en 100 individuos asíntomáticos, 10% lesiones 3-6 mm Chambers: 10/50 sujetos asintomáticos con zonas hipodensas (>3 mm) por TAC Altura de hipofisis normal: 3 a 9 mm en series neuroradiológicas en mujeres sanas de 15-30 años En 600 pacientes de varias series, 6,% excede 7 mm, en 1% excede los 8 mm y en 0,5% excede los 9 mm