Mediadores Químicos de la Inflamación Dr. Ruy Vargas Baldares Servicio de Patología Hospital San Juan de Dios

Historia 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero 1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos sanguíneos inflamados en lenguas de ranas 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis (fin de inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y engolfar ej. Bacterias.) 1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teoría humoral) Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química (histamina) como mediador químico de la inflamación.

Introducción Se han identificado múltiples mediadores químicos responsables de la inflamación aguda. Como funcionan de manera coordinada aún no se comprende del todo.

Principios generales Mediadores se producen en células así como en proteínas del plasma Mediadores se activan en respuesta a varios estímulos Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores Mediadores varían en su rango de células blanco Una vez activados y liberados de la célula, la mayoría de estos mediadores tiene vida media corta

Lugares donde se generan los mediadores químicos: Gránulos intracelulares ( ej histamina) Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento, cininas) Células que producen mediadores químicos plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y fibroblastos

Mediadores celulares Factor Activador de plaquetas Se dividen en: Preformados Sintetizados Preformados: Aminas vasoactivas: Histamina Serotonina Síntetizados: Metabolitos del ácido araquidónico Ciclooxigenasa Prostaglandina Lipoxigenasa Leucotrieno Factor Activador de plaquetas Especies de Oxígeno reactivo Óxido nítrico Citoquinas y Quimoquinas Factor de necrosi tumoral Interleuquina Neuropéptidos Sustancia P

Mediadores derivados de proteínas del plasma  Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen principalmente en hígado: Sistema de coagulación sistema de complemento: C3a, C5a, C5b. Factor de Hageman o Factor XIII: Va principalmente a activar la cascada de la coagulación y la de las cininas.

Aminas vasoactivas: Histamina La más importante y la más abundante Localización: Todo el cuerpo Células cebadas (mastocitos). Perivascular Se libera por: Trauma Dolor Reacción inmunitaria Anafilotoxinas Efectos: Dilatación de arteriolas Aumento permeabilidad vascular de vénulas Principal mediador de: fase inmediata, contracción endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.

Estímulos histamina 1. Trauma físico, frío, calor. 2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago). 3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.) 4. Proteína liberadora de histamina (leucocito) 5. Neuropéptidos (sustancia P) 6. Citoquinas IL1 – 8.

Amina vasoactiva: Serotonina Mediador similar a histamina (PKS) Principalmente en las plaquetas También célula neuroendocrina Aumenta permeabilidad durante reacción inmunológica. Su función inicia luego de histamina Dolorosa al inyectarla en piel de conejo. Para su liberación se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesión o destrucción de los vasos, donde entran en contacto con el colágeno.

Acido Araquidónico Eicosanoides Sintetizadas por dos mediadores Mediadores químicos derivados del ácido araquidónico Sintetizadas por dos mediadores Ciclooxigenasa Prostaglandinas Lipoxigenasa Leicotrienos Lipoxinas Se adhieren a proteína G acoplada a receptor. Actúan en cada etapa de la inflamación.

Mediadores químicos origen celular (aminas vasoactivas) Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas: Activados por diversos estímulos como Productos microbianos y otros mediadores de la inflamación Relacionados con: inflamación y hemostasis El AA en un ácido graso polinsaturado Las señales involucradas en su activación tienen que ver con Calcio citoplasmático y con algunas citokinas

Via ciclooxigensas Prostaglandina Producido por: Mastocitos Macrófagos Células endoteliales Intervienen dos enzimas para su expresión; COX-1 COX-2 Las más importantes son: PGE2, PGD2, PGF2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano). Vasodilatación y potencia el edema PGE2, PGD2, PGF2 Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria. PGI2 (prostaciclina) vasoconstricción y agregación plaquetaria Tromboxano TXA2

Vía de lipooxigenasa Leucotrienos Secretada principalmente por leucocitos. Son quimioatrayentes de leucocitos y tienen efecto vascular. Quimioatraxis de Neutrófilos (lipoxigenasa-5) Leucotrieno B4 Agregación de plaquetas Adhesión del endotelio venular Producción de ROS Quimiotáxis de neutrófilos Leucotrieno C4, D4 y E4. vasoconstricción, broncoespasmo, aumento de permeabilidad. Efecto restringido a venula así como histamina. Efecto más potente que histamina Efectos: Aumento de la permeabilidad vascular Broncoespasmo

Vía Lipoxigenasa Lipoxinas Son inhibidores de la inflamación Marcador inusual Se requieren dos tipos de células para producir este marcador (plaquetas con leucocito.neutrófilo). Inhibe; Migración de neutrófilo Adhesión del endotelio Producción inversa entre lipoxina y leucotrieno. Papel en la resolución de la inflamación.

Drogas involucradas en la inhibición de la síntesis de eicosanoides Inhibidores de la Ciclooxigenasa: aspirina y antinflamatorios no esteroidales Inhibidores de la 5-lipoxigenasa: afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en asma Inhibidores de amplio espectro: corticosteroides que afectan tanto: COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2 Dieta: Aceite, pescado: relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos sustratos para la producción de lípidos antinflamatorios

Factor activador de plaquetas.(PAF) Se origina de basófilos IgE sensibilizados Produce: vasoconstricción, broncoconstricción, a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento de permeabilidad 10000 veces más que histamina. Adhesión leucocitaria.

FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF) Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios Producido por: plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos y células endoteliales Causa: vasoconstricción y broncoconstricción En concentraciones muy bajas produce: vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulación Tiene que ver con síntesis de otros mediadores

Derivados de Ac. araquidónico

Especies reactivas de oxígeno: Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a bacterias,citoquinas, y complejos inmunes Producen: Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) Inactivación de antirpoteasas

Citoquinas. Polipéptido que se origina principalemente de linfocitos y macrófagos. Principales citoquinas que modulan la inflamación son: IL-1, TNF, IL-8 Produce síntesis endotelial de adhesión molecular. TNF agregación de neutrófilos IL-8 activador de neutrófilos

Citoquinas IL-1 Y FNT (IL-6) TNF Participan en la fase aguda de inflamación, se asocia a infección, Lesión induce fiebre, liberación de neutrófilos, libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y corticoesteroides. TNF shoch séptico, hipotensión, disminución de resistencia vascular, aumenta índice cardiaco, baja Ph de sangre.

Óxido nitroso Óxido Nítrico: Es un gas soluble Se produce en: células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas en el cerebro. Su mecanismo de acción paracrino Produce relajación del músculo liso vascular El de tipo endotelial y el neuronal estan en pequeños niveles y se activan por calcio El producido por macrófagos o productos microbianos Tiene una acción dual relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y contribuye a la reactivación vascular

Helmintos Protozoarios Virus, bacterias Células tumorales.

Neuropeptidos: Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta inflamatoria Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular

Proteasas plasmáticas. 1. Sistema del Complemento: C3a, C5a 2. Sistemas activados por factor Hageman (12) Sistema de las Kininas (Bradicinina) Sistema de la coagulación.

Mediadores derivados de proteinas plasmásticas: Sistema de Complemento: Son más de 20 proteínas Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonización

Sistema de Complemento: Están como formas inactivas en el plasma Se activan y forman una cascada de señales El paso crítico de activación es el C3 que se puede activar por dos vías: Vía clásica que se une con inmunoglobulinas Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie bacteriana ( endotoxinas o LPS) La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana

Sistema de complemento funciones biológicas: Inflamación: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la celula bacteriana e inducen fagocitosis por neutrofilos y macrofagos Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)

Sistema complemento Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (vía clásica), superficie microbiana C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activación del complemento, producen vasodilatación por liberación de histamina C5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico

Sistema de complemento C5a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrófagos y leucocitos

Sistema del complemento

Sistema de las Kininas Se dispara al activarse el Produce factor Hageman o factor (XII) Produce bradicinina (nono péptido vasoactivo) Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos Kalicreina , activa factor Hageman amplificando estímulo inicial y activa a C5 a C5a

Sistema de kininas y coagulación: Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el higado y que circula como forma inactiva Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones

Kininas: Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas, relacionadas estrechamente con el sistema de coagulación La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción del musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis

Funciones de los distintos componentes: Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular C3a y C5a: mediadores quimotacticos Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por Sistema kininas Sistema fibrinolítico Sistema complemento Sistema coagulación

Quimiocinas: Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores diferentes, se han clasificado en 4 grupos CXC: causan activación de neutrófilos, quimiotaxis CC: actuan sobre monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos no en neutrófilos C : específicas para linfocitos CX3C: actuan sobre monocitos y células T

Quimiocinas: Funciones principales: Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamación Controlar la migración normal de las células a través de los tejidos

Activa HMWK (12 activo) Y C5 a C5a Amplifica estímulo inicial contrae m liso Dilata v sanguíneos

Sistema de la coagulación Serie de proteínas activadas por factor Hageman. Su paso final Formación de fibrina a partir de fibrinógeno por activación de la trombina. Fibrinopéptidos formados induce permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.

Sistema de coagulación Trombina causa adhesión leucocitaria y proliferación de fibroblastos Plasmina activa C3

Amplificando estímulo inicial activa HMWK y C5- C5a Amplificando estímulo inicial Induced Selectinas e integrinas De leucocitos a endotelio y Proliferación de Fibroblastos PAF Y NO Contrae m liso Dilata v sanguíneos También Activa Ciclooxigenasa (prostaglandinas) Del acido araquidónico Libera histamina

Muchas gracias