ANTICONVULSIVANTES

Convulsiones: “descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales de la materia gris que se hacen generalizadas cuando todo el tejido ence- fálico es invadido por la descarga” EEG: muestra claramente que las crisis estás aso- ciadas con descargas eléctricas anormales y a veces masivas en el encéfalo y es el método básico de diagnóstico diferencial de la epilepsia Epilepsia: enfermedad caracterizada por crisis con fenómenos anormales de origen motor (convulsiones) que ocurren espontáneamente en ausencia de causas precipitantes en la corteza y lóbulo temporal

De 5 a 10 de cada 1000 individuos padecen Epilpsia Fisiopatología de la epilepsia es poco conocida. Puede haber crisis convulsivas que no son epilépticas Mecanismos que pueden inducirlas: - cuadros febriles, hipercalcemia, hipernatremia, hipoglucemia, alcalosis, hipoxia, electroshok - lesiones focales del SNC (tumores, traumatismo, hemorragias, encefalitis, etc. - cuadros de deprivación de drogas - fármacos que alteren las cc. de GABA

Metabólicamente ante la crisis se observa: - la caída de ATP y niveles de fosforilación, dado el aumento de consumo energético - aumento de niveles de lactato lo que demuestra el metabolismo anaerobio -luego se llega a niveles constantes de ATP y fosfo- creatina - fin de la crisis es espontáneo, no relacionado con agotamiento metabólico de las neuronas sino con el aumento de adenosina (catabolismo de ATP) que estimulan a receptores adrenérgicos.

EPILPSIAS: muchas clasificaciones y muchos tipos Una de las formas más sencillas y generales de clasificarlas: 1) GRAND MAL (GM): es la forma más frecuente, los ataques duran de 2 a 5 minutos y se caracterizan por súbita pérdida de la conciencia, convulsiones tónico-clónicas de todos los músculos, incontinecia urinaria 2) PETIT MAL (PM): común en niños (4-8 años y desaparece hacia los 15), los ataques duran de 5 a 30 segundos y se caracterizan por breves ataques de inconciencia 3) EPILEPSIA PSICOMOTRIZ: caracterizada por el agarrotamiento psicomotriz que dura de 2 a 3 minutos y sin convulsiones Los fármacos resultan eficaces en el 75 % de los pacientes.

NEURONA: propiedad por excelencia EXCITABILIDAD Respuesta a la excitación es la generación de un POTENCIAL de ACCIÓN, que lleva a descargas repetidas. Mecanismo por el que se generan las convulsiones: - pérdida del mecanismo inhibitorio del control normal - aumento de la sensibilidad química que lleva a aumentar la excitabilidad de las neuronas Fármacos anticonvulsivos se usan para prevenir y controlar el ataque epiléptico en dosis que no provoquen sedación ni efectos tóxicos. Deben tener rápido inicio de acción y larga duración del efecto

AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (KA, NMDA, AMPA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA GLUTAMÉRGIC0: Mecanismo de acción: Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA) Bloquean receptor NMDA: FELBAMATO Bloquean receptor AMPA: TOPIRAMATO También bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje

INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad. - la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS (*) se considera implicada en la epilepsia

GABA: se encuentra casi exclusivamente en el SNC ( relación con sueño, hambre, secreción hormonal,funciones cardiovasculares, analgesia mediada por receptor no opioide) Su bajo nivel de cc en cerebro se asocia a: - EPILEPSIA - Esquizofrenia - Ansiedad - Parkinson - Corea de Hungtington Ubicación en el SNC: - sustancia nigra - hipotálamo - células gliales

RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos de ellos bien caracterizados Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidad y densidad constante, están asociados directamente a un canal de Cl- Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, están ligados a canales de Ca2+ o K+ (proteína G-adenilato ciclasa), que modula la liberación de aminoácidos excitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativo de GABA en el SNC/ Autoreceptor Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-

MODULACIÓN PRESINÁPTICA: - Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno INHIBIDORES: GABACULINA VIGABATRINA (uso terapéutico) INHIBIDOR: VALPROATO SÓDICO

INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversibles inactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima

- Descubierto por casualidad al dar fármacos disueltos INHIBIDORES DE SUCCÍNICO DESHIDROGENASA Valproato sódico: inhibidor reversible, aumenta la cc del aldehído y con ello la concentración de GABA. - Descubierto por casualidad al dar fármacos disueltos en dipropilacético - Puede usarse en todos los tipos de epilepsia - Mala correlación entre dosis y nivel plasmático - Pocos efectos secundarios y desarrolla baja tolerancia

Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB) Son agonistas GABAB

Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos

Recaptación del GABA:es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por a y b-metilGABA, por el ácido nipecótico y terapéuticamente por la Tiagabina

NEURONA POSTSINÁPTICA: Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos Está constituido cinco proteínas de membrana (combi- nación de seis posibles sub-unidades: a, b, g, d, e y r) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal

- GABA se une a la subunidad b, pero su acción Mecanismo de acción: - GABAmodulina - GABA se une a la subunidad b, pero su acción sólo se expresa en presencia de subunidades a (sitio de unión de GABAmodulina-BDZs)

Benzodiacepinas y Barbituratos actúan sobre zonas alostéricas y permiten la disociación de la GABA-modulina por desplazamiento competitivo, serían coagonistas del GABA o estabilizadores del canal abierto. (frecuencia vs. tiempo de canal abierto) AGONISTAS GABAA

Antagonistas GABAA: son epiletógenos !!! Picrotoxina: antagonista GABA por inhibir el transporte de Cl-

BENZODIACEPINAS (1963) - Ansiolíticos - Hipnóticos - Miorelajantes - Anticonvulsivantes

SITIOS DE FIJACIÓN DE BDZs Sitio I: acoplado al receptor GABA (iónoforo del anión Cl-), tiene alta afinidad para las BDZs ansiolíticas, la unión a subunidad a induciría un cambio conformacional o desplazaría a la GABA-modulina, activando al receptor aún con menos cc. de GABA que la necesaria (coagonistas) Sitio II Sitio III Antagonistas: impiden que se unan agonistas , posee afinidad por el receptor pero no actividad (Flumazenilo)

Es importante la función lactámica (el medazepam es un profármaco). Si falta debe haber una previa bioativación metabólica

La alquilación en 1 aumenta la lipofilia y la actividad. Diazepam: por IV rápidamente llega a SNC, se usa como anticonvulsivante en crisis mioclónicas Prazepam: anticon-vulsivante de acción prolongada

Los sustituyentes en la posición 7 deben ser aceptores de electrones (no necesarios para la unión a receptores). Z = -NO2, puede potenciar actividades hipnóticas y anticonvulsivantes (nitrazepam, R= H). Las sustituciones en otras posiciones del anillo bencénico dan resultados negativos. Halogenación en 2’ o 2’/6’ (clonazepam, 1 = H, 2’=-Cl, 7= NO2 ) aumenta la actividad, es usado como alternativa de nitrazepan y succinimidas

Síntesis del diazepan

El lugar de fijación de los barbitúricos estaría sobre BARBITURATOS (1903) El lugar de fijación de los barbitúricos estaría sobre el propio canal de Cl- (discriminación quiral) - Actúan estabilizando la forma abierta del canal de cloruro en el receptor GABAA - Si R=R1=R2=H ácido barbitúrico pKa = 4.1, no pasa BHE - Si R1 y R2 son restos carbonados el pKa= 7-8 y pueden tener lipofilia adecuada para pasar BHE - Combinaciones intermedias son aún muy ácidas

Actividad // desventajas de los barbituratos: - hipnóticos - generan dependencia - sedantes - baja ventana terapéutica -anticonvulsivantes - suprimen sueño con REM - depósito en tejido graso

REA de los barbituratos: fueron objeto de los primeros estudios de este tipo

Metabolismo de los barbituratos: Hepático Los metabolitos pueden ser activos o inactivos Eliminación renal: inalterados, parcialmente oxidados y conjugados

Método general de síntesis de barbitúricos

Aplicación a escala de laboratorio

Fármacos desarrollados como análogos de barbituratos:

Mecanismo de acción: - Antagonistas del ácido glutámico (responsable de la apertura de canales de Na+ y Ca2+ y consecuente despolarización celular) bloqueando la propagación - Muchos bloquean canales de Na+ depedientes de voltaje, estabilizan frente al estímulo excitatorio -Aún no son claros los requerimientos estructurales mínimos, ni el lugar exacto de la interacción Anillo de hidantoína no sería imprescindible, están en desarrollo nuevos anticonvulsivantes.

Análogos abiertos de los barbituratos: ACILUREAS Acetozolamida: inhibidor de la anhidrasa carbónica (aumenta el CO2 en el SNC y actúa como anticonvulsivo, Coadyuvantes, ayudan a prevenir el ataque)

CARBAMACEPINA/ OXACARBAMACEPINA Estructuralmente relacionadas con antidepresivos tricíclicos

Método general de síntesis

Mecanismo de acción: actúan como anticonvulsivantes bloqueando la forma inactivada de los canales de sodio dependientes de voltaje de las neuronas “atacadas”. También se postula que aumentan los receptores A1 para adenosina, un modulador o anticonvulsivante natural - Usadas en Grand Mal y en Epilepsia psicomotriz que no responden a otros fármacos - Perfil similar a 5,5-DFH - Puede causar sueño, irritación gástrica y daños medulares y hematológicos

El receptor GABAA tiene también un sitio de unión a esteroides similares a progesterona y algunos glucorticoides (Alfaxolona, minaxolona) C=O en C-20, C-3: a-OH y sustituyente en 3-b con espaciador y un grupo donor de puente de H