INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Iván Palomo Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

Específico / Inespecífico; Celular / Humoral SI Específico / Inespecífico; Celular / Humoral (específica) (inespecífica)

Defecto en uno de los componentes del SI Integridad del SI (específico / inespecífico; celular / humoral) Esencial para la defensa contra organismos infecciosos y sus productos tóxicos Defecto en uno de los componentes del SI puede conducir a enfermedades graves

Inmunodeficiencias Primarias (IDP) Secundarias (IDS)

IDP Características generales Enfermedades hereditarias Infrecuentes Grupo heterogéneo Afecta cualquier componente del SI Aumenta susceptibilidad a infecciones

Deficiencias de la Inmunidad específica IDP Clasificación Deficiencias de la Inmunidad específica Inmunodeficiencias combinadas Deficiencias predominantemente de Acs (más frecuente) Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos Deficiencias de la Inmunidad Innata Deficiencias del Sistema del Complemento Deficiencias de Fagocitos (número y/o función)

RAG, Gen Activador de Recombinasa

Aspectos genéticos de las IDP Se han reconocido cromosomas y genes alterados. Mayoría de carácter recesivo. Algunos en cromosoma X. Otros en cromosomas autosómicos. Es posible detectar portadores y realizar diagnóstico prenatal. (sangre fetal, células líquido amniótico, vellosidades coriónicas)

(ADA)

ADA: Adenosina Desaminasa AR: Autosómica recesiva Hipereosinofilia, IgE ADA: Adenosina Desaminasa AR: Autosómica recesiva PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina

Inmunodeficiencia combinada Defectos combinados de células T y B MADURACIÓN LB MADURACIÓN LT Célula troncal hematopoyética Disgenesia Reticular Inmunodeficiencia combinada severa ligada al sexo IDCS Autosómica Resesiva MÉDULA ÓSEA TIMO LB LT Linfocito Pre-B Linfocito T inmaduro Agammaglobulinemia ligada al sexo LB CD8+ CD4+ Síndrome de hiper IgM ligado al X Deficiencia MHC clase I Deficiencia MHC clase II Cooperación T/B LT LT IgM IgG IgA IgE Linfocitos B maduros CD8+ CD4+ HDVC Déficit IgA Deficiencia sub-clases IgG Linfocitos T maduros Células plasmáticas IgM IgG IgA IgE

Defectos de Maduración Defectos de Activación Inmunodeficiencias a nivel de Linfocitos Defectos de Maduración Defectos de Activación

ADA: Adenosina Desaminasa PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina MHC RAG, Gen Activador de Recombinasa ADA: Adenosina Desaminasa PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina

Btk: Bruton's tyrosine kinase

Síndrome de Chédiak-Higashi Enf. Granulomatosa crónica Normal EGC

Clínica Aumento de infecciones Más frecuente en lactantes y niños IDP Clínica Aumento de infecciones Recidivantes y prolongadas Graves y complicadas Aparato respiratorio y otras localizaciones Más frecuente en lactantes y niños No es patognomónica

Laboratorio (Screening) IDP Laboratorio (Screening) Estudio de la RI específica Humoral LB Igs Celular LT Estudio de la RI inespecífica S. Complemento Fagocitosis

Categorías diagnósticas IDP Categorías diagnósticas Definitiva Documentación del defecto molecular (salvo algunas IDP ligadas al cromosoma X) Probable Posible

Estudio de la respuesta inmune humoral Determinación de la concentración sérica de IgG, IgM, IgA e IgE. Recuento de LB por expresión de antígenos de diferenciación (CD19, CD20). Búsqueda de anticuerpos preexistentes (Isohemaglutininas antiA y antiB) Búsqueda de respuesta de Acs a la inmunización activa con: Ags proteicos : Ac anti‑tetánico, Ac anti‑diftérico. Ags polisacáridos: Ac anti- neumococo. Determinación de la concentración sérica de subclases de IgG:  IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Producción de Igs in vitro mediante estimulación con mitógenos (PWM).

Estudio de la respuesta inmune celular Determinación del valor absoluto de linfocitos/l Recuento de LT por expresión de antígenos de diferenciación: CD3, CD4, CD8. Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, candidina, etc. Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, ConA, PMA+Ionomicina. Respuesta proliferativa a: - Ags : candidina, PPD, toxoide tetánico. - Células alogeneicas: cultivo mixto linfocitario. Producción de ILs: IL‑1, IL‑2, IFN, TNF-alfa, IL-4, etc., en sobrenadantes de cultivos o detección intracitoplasmática en respuesta a mitógenos.   Estudios de actividad enzimática: ADA, PNP. PMA, Acetato de forbol mirístico; PPD, Tuberculina; PHA, Fitohemaglutinina

Estudio de la respuesta inmune inespecífica Fagocitos Determinación cuantitativa y morfolología de granulocitos y monocitos. Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes: - Prueba de reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT). - Quimioluminiscencia, dihidrorodamina (DHR), Producción de anión superóxido. Estudio de la expresión de moléculas de adhesión: CD11, CD18, CD15. Estudios de actividad enzimática:  Mieloperoxidasa, Glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. Actividad bactericida. Cont.

Estudio de la respuesta inmune inespecífica (cont.) Sistema del Complemento Actividad lítica del complemento: CH50. Determinación de la concentración sérica de componentes del complemento. Evaluación funcional de componentes del complemento. Determinación cuantitativa y funcional de inhibidores del complemento.

Tratamiento IDP Tto sustitutivo Gammaglobulina Trasplante de MO y Timo Reemplazo enzimático (Adenosin-deaminasa, ADA) Terapia génica Antibióticos

Adicionales

Laboratorio

Enfermedad granulomatosa de la infancia. Paciente de sexo masculino, 1 año 8 meses, biopsia de colon. Mucosa de intestino grueso con múltiples granulomas epitelioideos, sin necrosis de caseificación y con escasos linfocitos perifocales. Arquitectura glandular conservada.

Hipogamaglobulinemia de Bruton. Ganglio linfático. 7 meses de edad que fallece por neumonía por adenovirus. Atrofia acentuada de ganglio linfático con lipomatosis. Nótese la reducción marcada de linfocitos, ausencia de corteza y de manto.

Inmunodeficiencia combinada severa Ausencia de tejido linfático en mucosa apendicular (sobre estrato muscular)