Farmacocinética

Para ello se deben cumplir ciertos procesos: Para que un fármaco realice alguna actividad terapéutica o toxica debe alcanzar una cierta concentración en la Biofase. Para ello se deben cumplir ciertos procesos: Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

Eliminación del fármaco Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Eliminación del fármaco principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

Concentración Plasmática

Variabilidad Invidividual Al administrar cierta dosis de un medicamento es un grupo de personas observaremos un efecto “esperado” en gran parte de ellos. Pero existirán pacientes en los cuales no observaremos efecto alguno o efectos tóxicos. Esto se da por factores que alteran procesos farmacocineticos.

Factores fisiológicos, como el patrón genético, la edad, los hábitos dietéticos, la ingesta de alcohol o el hábito de fumar. Son particularmente importantes las diferencias entre el niño, el adulto y el anciano, así como la influencia del embarazo. Factores patológicos, como la existencia de alteraciones de la función renal, hepática o cardíaca. Factores yatrógenos, es decir, las interacciones entre fármacos administrados simultáneamente que puedan alterar la respuesta.

Mecanismos de Transporte Difusión Pasiva: Es el mecanismo de transporte más habitual, la mayoría de los fármacos son de tamaño pequeño a mediano lo que permite su paso a través de las membranas a favor del gradiente de concentración. >velocidad si existe > gradiente, < tamaño del fármaco y > liposolubilidad

La liposolubilidad esta relacionada con el grado de ionización del fármaco. “porción ionizada no se absorbe” La porción no ionizada va a difundir hasta llegar a un equilibrio.

Transporte Activo De esta forma el transporte es contra el gradiente electroquímico. En este proceso se requiere energía (ATP) Con frecuencia se asocia al transporte de iones (H+ , Na+).

Debe ser Saturable a una concentración que ocupe todos los puntos de fijación de la proteína transportadora. Debe permitir la posibilidad de una inhibición competitiva con sustancias afines. Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias que interfieran con la producción de energía (cambios de temperatura, atmósfera anaerobia o inhibidores metabólicos como el cianuro), por sustancias que interfieran con las proteínas transportadoras (la uabaína inhibe la ATPasa de la bomba de Na+) y por la carencia de sustancias necesarias para la síntesis o funcionamiento de las proteínas transportadoras.

Otros Se han observado hendiduras intercelulares en algunos capilares sanguíneos los que facilitaría la “FILTRACIÓN” a través de estos. La velocidad depende del tamaño de la molécula y de la hendidura, del gradiente de concentración, de la presión hidrostática (arterial) y coloidosmotica (venosa).

Difusión facilitada En la difusión facilitada se utiliza una proteína transportadora, pero sin gasto de energía, ya que el transporte se realiza en favor del gradiente de concentración. Esta difusión puede saturarse e inhibirse competitivamente. (glucosa en la membrana de hematíes)

Las macromoléculas se transportan a través de sistema de ENDOCITOCIS y EXOCITOCIS. Los Ionósforos son pequeñas moléculas sintetizadas por microorganismos, que en la membrana aumentan su permeabilidad. Aumentan permeabilidad a iones o ser formadores de canales.

Los Liposomas se utilizan también para favorecer el acceso de fármacos a diversas células. Estos son estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas de fosfolípidos que acomodan en su interior fármacos liposolubles o hidrosolubles.

Absorción Liberación del fármaco de su forma farmacéutica. Disolución. Transporte. Eliminación pre-sistémica.

La absorción depende de: Características fisicoquímicas del fármaco. Características de la preparación farmacéutica. Características del lugar de absorción. Eliminación pre- sístemica y fenómeno de primer paso hepático.

Vías de Adminisración Vía Oral (Enteral) Depende de la forma farmacéutica, ya que condiciona la disolución del fármaco. (recubrimiento entérico, liberación retardada) La absorción se produce en el estomago y especialmente en el duodeno, por difusión. Aunque también existe el fenómeno de transporte activo (levodopa) y filtración a través de poros intercelulares (Furosemida). Cómoda y barata.

Vía sublingual (obvia primer paso hepático). Vía Rectal. Absorción errática. > absorción de propanolol y metoclopramida > absorción de soluciones o geles. Incomoda.

Vías Parenterales Intravenosa Más rápida. 100% de Biodisponibilidad. > Probabilidad de reacciones adversas. Intrarterial (exámenes) y para alcanzar gran concentración en la zona (fibrinoliticos). Intramuscular, de preferencia para fármacos que por vía oral se absorben mal.

Vía Subcutanea Otras Vías Acción más rápida gracias a vascularización. Dermica Vía Nasal Vía Intratecal, Epidural, Intraventricular (SNC). Vía Inhalatoria (1 a 20 micras)

Intraperitoneal (dialisis). Vía conjuntival, Vesical, Vaginal, Uretral Sobre las mucosas (Local)

Cinética de Absorción La cinética de absorción cuantifica la entrada de fármaco en la circulación sistémica y engloba los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, disolución, absorción propiamente dicha y eliminación presistémica. Incluye el estudio de la velocidad de absorción, de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran.

Velocidad de Absorción Es el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción.

La constante de absorción (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,03 h-1 indica que en 1 hora se absorberá aproximadamente el 3% de las moléculas en disolución que están disponibles para absorberse.

La semivida de absorción (t 1/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción:

Tipos de Cinética de Absorción La absorción puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden cero (0)

En la absorción de orden 1 la velocidad disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse. Característica de la mayoría de las formas Farmacéuticas. En la absorción de orden 0, el número de moléculas que se absorbe permanece constante (Perfusión intravenosa, gases, FF de liberación lenta).

Biodisponibilidad La biodisponibilidad indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica en forma inalterada. Osea, esta disponible para ejercer un efecto. Depende de la Absorción, distribución y eliminación.

Factores que alteran la absorción Factores Fisiológicos. Alimentos. Factores patológicos. Factores Yatrógenos.

Distribución Esto permite que los fármacos lleguen a su sitio de acción. Los fármacos viajan disueltos en el plasma, fijados en proteínas o en las células sanguíneas. Albumina es la más frecuente e importante. Bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas y a la alfa-glucoproteína.

Cinética de Distribución

Volumen aparente de Distribución Relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.

Volumen real Depende de : Características fisicoquímicas Peso del individuo Proporción de agua por kilogramo de peso (RN 85% y AD 65%), que determina en algunos casos expresar la dosis por unidad de superficie corporal.

La concentración de un fármaco activo en el organismo disminuye como consecuencia de los procesos de eliminación: Excreción Metabolización

Vías de excreción Urinaria Biliar-Enterica Sudor Saliva Leche

Excreción Renal Esta se realiza a favor de los mecanismos fisiológicos de formación de la orina: Filtración Glomerular Secreción Tubular Difusión pasiva Transporte Activo Reabsorción Tubular

La eliminación renal repercute sobre la concentración plasmática de un fármaco, mayor Clr, mayor velocidad con que desaparece del plasma. La velocidad se expresa como Cte de eliminación Ke, siempre que se mantenga constante el Vd. Ke = Cl , por tanto Cl = Ke* Vd Vd

Factores que alteran la Excreción Renal Fisiológicos Patológicos Iatrogénicos

Excreción Biliar Esta muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se eliminan principalmente : Grandes sustancias (>PM). Grupos con sustancias polares. Compuestos no ionizables Algunos compuestos organometálicos.

Circulación Enterohepática Los fármacos pueden ser reabsorbidos en el intestino. La molécula vuelve a actuar en el organismo y puede sufrir procesos de biotransformación o de eliminación renal. El fármaco puede sufrir procesos de transformación en la flora intestinal (glucoronidadas).

Vías menores de Excreción Eliminación Salival. Obtención incruenta Refleja la fracción libre Eliminación por la leche. Transferencia de fármacos al lactante Eliminación por Diálisis Bajo peso molecular Difundir a través de la membrana de diálisis

Fármacos pasan a la leche por difusión pasiva. Coeficiente leche /plasma Es mayor: >liposolubilidad y < g° de ionización < unión a proteínas plasmáticas. Ph de la leche es más ligeramente más ácido que el de la sangre materna.

Aclaramiento renal El resultado neto de estos procesos es la excreción de una cantidad de fármaco la cual es cuantificada bajo el concepto de Aclaramiento Renal. Cl r = Cu * Vu Cp * t

Metabolismo de los Fármacos Los fármacos son transformados parcial o totalmente. Enzimas encargadas de esto principalmente están en Hígado. También en otros tejidos como riñón, pulmón, intestinos, etc.

Las reacciones del proceso son múltiples y diversas y se puede considerar que tienen dos fases: Fase I Fase II

Funcionamiento Sistema oxidativo del microsoma Hepático, se encuentra en la fracción microsomal del hígado. Las enzimas que intervienen son oxigenasas del reticulo (monooxigenasas). El sistema requiere de un flujo de electrones que es canalizado por NADPH-citocromo P450 reductasa desde el NADPH hasta el complejo fármaco-Citocromo P450

Citocromo P450 Grupo de numerosas isozimas, responsables de la oxidación de: Sustancias endógenas Contaminantes ambientales Fármacos (de estructura muy diversa)

Fase I (Funcionalización) Las reacciones de fase I consisten en reacciones de Oxidación y Reducción, reacciones de Hidrólisis. Como resultado: Inactivación Conversión de un grupo inactivo a un activo. Conversión de una grupo activo a otro activo terapéuticamente. Conversión de una grupo activo a otro activo de actividad toxica.

Fase I Se introducen grupos funcionales NH2, OH, COOH, que permiten después las reacciones de conjugación. Productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles.

Reacciones Oxidativas

Reducciones

Hidrólisis Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en plasma y tejidos. Según el enlace, pueden ser: Esterasas Amidasas Glucosidasas Peptidasas

Reacciones de Fase II (Conjugación) Metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno como el ácido Glucorónico, el ácido Acético o el ácido Sulfúrico. Aumenta el tamaño e inactivan a la molécula. También puede activar a la molécula.

Glucoronidación

Glucoronidación La transferencia enzimática de la molécula de UDPGA ocurre con compuestos que tengan grupos: NH2 COOH SH

Acilación Consiste en la incorporación de un radical Acilo (acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos. Acetilación de aminas Acilación de ácidos Carboxílicos

Conjugación con Glutatión Conjugación con radicales Sulfato Metilación Conjugación con ribosidos y ribosidos fosfatos

Factores que modifican el metabolismo Edad Sexo y factores genéticos Alteraciones Patológicas Dieta Inducción enzimática Hidrocarburos aromáticos policíclicos Fenobarbital Etanol Esteroides Clofibrato Inhibición enzimática Competitiva No competitiva